大数据显示癌症与周围环境的相互作用

加州旧金山的研究人员结合起源似乎不兼容的数据，分析了八种最常见癌症中肿瘤相邻组织中的分子特征，表明它们都使用相同的机制来改造正常组织并传播。

新研究是癌症手术中被移除的肿瘤附近的正常组织的首次系统分析。精密医学研究人员使用这种所谓的正常相邻组织，其在显微镜下看起来正常，并且通常距离肿瘤至少两厘米，作为比较的基础，以突出在癌症中发生的变化。但是，这项新研究表明，组织在分子水平上远远不正常，而处于癌症和健康之间的某个程度。分析表明，许多不同类型的肿瘤可能会在其他组织中引起炎症和其他癌症相关过程，以促进其传播。

UCSF计算健康科学研究所（ICHS）的博士后研究员DvirAran博士和该论文的第一作者DvirAran博士说：“肿瘤分泌各种物质，改变附近的组织，甚至可能改变很远的组织。“我们在所有主要癌症类型中看到或多或少的相同效果，这表明这是肿瘤的重要机制。”

研究发现的大部分实际上都是复制了各种癌症与周围环境相互作用的实验室研究结果。然而，它增加了全面的观点，即所有不同的癌症如何使用类似的策略来改变边界以外的组织。

ICUC总监AtulButte博士，博士生导师，陈立楷博士和马克·扎克伯格（UCSF）儿科系的杰出教授说：“整个癌症世界的重点是试图找出这些癌细胞的环境是什么样的。“我们必须做更多的这样的工作来了解癌症如何成长和繁荣。”

研究人员使用癌症基因组图谱（TCGA）的数据来分析在八个主要癌症：肺癌，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，肝癌，膀胱癌，前列腺癌和甲状腺癌中的肿瘤邻近组织中哪些基因被打开或关闭。他们发现涉及全身炎症急性期的基因已被开启，形成了与另一个数据库中发现的身体相似斑点的肿瘤和健康组织不同的模式-基因型组织表达（GTEx）程序-他们用作比较。GTEx计划收集了数以百计在医院死亡并捐献身体进行研究的患者体内许多不同地方的数据。从癌症死亡或两年内接受化疗或放疗的捐赠者中排除组织，所以在样本可能不完全健康的同时，它们与TCGA的癌旁和肿瘤相邻组织形成良好的对比。

比较两个数据库呈现了几个技术挑战。首先，研究人员不得不解析出计算方法略有差异的统计差异，那么他们必须找到一种控制不同人在不同时间和地点收集数据的“批处理效应”的方法。这是特别难的，因为两个数据库之间没有重叠。但是他们发现了一种方法来开发用于RNA测序数据的统计学技术，称为“去除不需要的变异”，并结合使用1,558个正常对照样本，428个相邻组织样本和4,500个癌症样本的信息的组合数据库。

为了证明他们初步发现肿瘤相邻组织与癌组织和健康组织不同的有效性，研究人员分析了较小的公共储存库与来自结肠，肝脏，乳腺癌和前列腺癌的相邻肿瘤样本和健康组织样本的数据。这些样本不是来自组合项目，因此受到研究人员试图从较大组合数据集中移除的统计噪声的影响较小。

这一发现反映了研究人员在其大数据集中看到的模式：与乳腺癌，结肠癌，肝癌，肺癌和子宫癌等癌症相邻的癌组织比邻近癌旁的组织前列腺和某些类型的甲状腺癌，其肿瘤更加弥漫。

与健康和癌组织相比，大数据分析确定了邻近组织中82个上调的基因。一般来说，研究人员发现邻近的组织比正常组织更像癌组织，当它来到像MYC这样的特定肿瘤相关基因的激活时。相邻的组织在其脂肪和肌肉细胞如何生长之间处于癌症和正常之间。它发炎时看起来很像癌。

参与炎症急性期的可能受肿瘤坏死因子-α调节的炎性信号通路在八个相邻组织类型中的七个中被高度表达。相邻的组织也具有比正常组织更多的免疫细胞，支持炎症发作的想法。

研究人员发现肿瘤最有可能作用于周围组织的血管，用肿瘤自身形成过程中的过程进行改造。研究人员还发现证据表明，邻近的组织受到癌症相关的应激信号的影响，导致氧气剥夺和细胞死亡。他们还在工作中看到其他的癌症发展过程，包括使成熟细胞恢复到胚胎状态，从中可以增殖到癌细胞。

“癌症研究的重点是肿瘤微环境-肿瘤如何改变自己的环境-但是有一些变化超出了这一点，我们还应该看看，”Aran说。

研究人员证实了他们关于肿瘤如何重塑附近组织的研究结果，重新分析了一项较小的肿瘤如何改变周围乳腺组织的数据。然后他们在小鼠中进行了一项实验，使用了他们在大数据研究中确定的基因。他们将人乳腺癌组织植入小鼠，然后测量该基因表达水平的小鼠当量。令他们惊奇的是，他们发现它不仅在乳腺癌的植入物中被激活，而且在相反的乳腺中被激活。进一步观察人类乳腺肿瘤时，他们发现基因表达特别是在内皮细胞中，其排列血管内部。这表明癌症正在发出信号，使血管在附近的组织中生长。

该发现是本文中可以追求的治疗目标之一。

“我们可以试图阻止它，看看肿瘤是否仍然能传播，”阿兰说。“如果阻止这个途径，肿瘤就不能从血管中获得所需要的东西。”

总的来说，研究人员表示，他们的研究表明，精密医学研究人员应该谨慎地从不包括真正正常组织的数据集中得出太多结论，因为已经被癌症部分改造的组织不可避免地低估了不同肿瘤的来源健康的组织。

“当我们开始这个实验时，我们想知道将癌症与看似正常的相邻组织样本进行比较是否有问题，”Aran说。“分析数据后，我们发现通过了解真实健康和肿瘤相邻组织之间的差异，我们实际上正在学习关于癌症的有趣事情。”