治疗罕见突变的肺癌，这种药疗效显著！

根据2017年世界肺癌大会（WCLC）上公布的研究发现，对于ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，entrectinib治疗可带来68.8%的客观缓解率（ORR），其中有2例患者获得完全缓解（6.3%），以上数据由独立盲法中心评价得出。

Entrectinib是一种有效的ROS1和TRK选择性抑制剂，研究还证明，它在中枢神经系统（CNS）中也具有抗肿瘤活性。独立盲法中心评价表明，对于在研究开始时具有可测量的中枢神经系统病变的NSCLC患者，接受Entrectinib治疗后，颅内客观缓解率达83.3%。而且，entrectinib耐受良好，最常见的治疗相关不良事件严重程度也仅是1级或2级。

“研究证明，entrectinib具有重要的临床意义，对ROS1阳性NSCLC患者具有持久疗效”，三星医疗中心医学部血液-肿瘤科医生、研究员Myung-JuAhn博士说。“此外，entrectinib还具有很强的中枢神经系统活性，在基线具有可测量中枢神经系统病变的NSCLC患者中的颅内缓解率达83%”。

上述有关entrectinib疗效是从II期STARTRK-2临床试验、I期STARTRK-1临床试验和I期ALKA-372-001临床试验中接受entrectinib治疗的32例ROS1阳性NSCLC患者中获得。有关药物安全性的发现则来自于在上述三项试验中接受entrectinib治疗的203例具有不同组织学特征和基因突变的患者。数据分析截止时间是2017年9月13日。

这32例ROS1融合阳性患者的中位年龄是52岁，72%为女性，38%为亚洲人。患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态（PS）评分主要为0或1（91%），其余9%患者的评分为2。大部分患者不吸烟（72%），50%患者接受过≥3次的既往治疗，主要是化疗（84%）。34%的患者（n=11）在基线时具有中枢神经系统转移，其中有4例未接受过中枢神经系统转移的治疗。

而根据研究员的评估，客观缓解率是78.1%，有中枢神经系统病变的患者客观缓解率是72.7%（11例中有8例获得缓解）。研究员评估得出的缓解率和独立盲法中心评价得出的缓解率有差异，是因为有3例患者没有进行基线后扫描，有2例患者根据独立盲法中心评价的标准不具备可测量病变。

总体而言，53%的患者自始至终都参与了本研究，并持续接受entrectinib治疗。根据独立盲法中心评价，12.9个月的中位随访研究后，患者的中位缓解持续时间为28.6个月。8.5个月的中位随访研究后，接受entrectinib治疗患者的中位无进展生存期为29.6个月。

“entrectinib治疗持续时间其实还是相当长的”，Ahn说。“现在已有患者接受了超过3年的entrectinib治疗，他们中许多人已经不间断地接受了1到2年的entrectinib治疗”。

在上述三项临床试验中，entrectinib显示出了温和的毒性，没有出现治疗相关4级或5级不良事件。因治疗相关不良事件，有32%的患者暂时中断剂量，19%的患者要求减少剂量；然而，仅有3%的患者因治疗相关不良事件而终止了治疗，Ahn表示。

最常见的任何级别的不良事件包括：味觉异常（38%）、疲劳（29%）、便秘（23%）、眩晕（23%）、体重增长（19%）、腹泻（17%）、恶心（16%）和感觉异常（16%）。最常见的治疗相关3级不良反应包括体重增长（5%）、贫血症（4%）和疲劳（3%）。整体而言，只有9%的患者出现了严重的治疗相关不良事件。

“由于entrectinib的作用机制可能导致患者食欲或卡路里摄入增加，进而导致体重增长。这对于患者来说也是有好处的，因为大部分患者对他们的食欲增加很满意”，Ahn说。

克唑替尼（商品名：赛可瑞）是目前唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗携带ROS1基因突变的NSCLC患者；虽然目前不太可能对两种药物进行头对头的比较，但是在临床前的研究中entrectinib对ROS1的抑制效果超过克唑替尼的30倍，Ahn说。而且，entrectinib能够跨越血脑屏障，而克唑替尼则缺少这一特点。

除了对ROS1阳性患者有效外，entrectinib在NTRK阳性NSCLC患者中也显示出了很有前景的疗效。2016年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了针对NTRK阳性NSCLC患者研究发现，NTRK基因重排NSCLC患者（n=5）的客观缓解率为100%。根据这些发现，FDA于2017年5月授予entrectinib突破性疗法认定资格。

现仍有多项研究在继续招募患者进行entrectinib研究，包括全球性II期STARTRK-2临床试验（NCT02568267），该试验包括了具有NTRK1/2/3型、ROS1或ALK基因重排的患者，且不论癌症类型。在与FDA进行沟通的基础上，开发entrectinib的制药公司Ignyta有望在2018年向FDA提交entrectinib新药申请。