从痣到癌！两步走，引发细胞无限增殖和癌症

2009年诺贝尔生理学或医学奖授予因发现端粒和端粒酶如何保护染色体的三位学者。从此拉开了端粒酶研究的热潮，全球众多科学家期望从端粒酶的研究中寻找攻克癌症的钥匙。美国加州大学伯克利分校分子与细胞生物学助理教授DirkHockemeyer发现，在肿瘤的发生发展过程中，细胞无限增殖起到关键作用，而端粒酶在其中的作用远比想象复杂得多，其研究成果在线发表于8月17日的顶级期刊《Science》上。

使细胞无限增殖的突变在肿瘤的发生发展过程中非常关键，但是加州大学伯克利分校分子与细胞生物学助理教授DirkHockemeyer进行的一项新研究表明，细胞无限增殖的过程远比最初的想象还复杂。该研究使用培养的基因工程细胞研究了无限增殖过程，并跟踪了皮肤细胞从一颗痣进展为恶性黑色素瘤的过程。研究显示，端粒酶在癌症中起到更复杂的作用。

据了解，端粒酶是细胞无限增殖过程的核心，该酶可让染色体在经常分裂的细胞中保持健康。端粒酶可延长染色体末端的端粒，在每次细胞分裂期间，这些端粒就会变短。当端粒太短时，染色体末端彼此间连接在一起，当细胞分裂时，这会造成破坏，在大多数情况下会杀死细胞。

实际上，这并不是端粒酶第一次引起学界的关注。加州大学伯克利分校的ElizabethBlackburn和CarolGreider教授以及哈佛大学JohnSzostak教授于上世纪80年代发现了端粒酶及其作用，并于2009年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

由于端粒随着细胞的老化而变短，因此科学家推断，永远不会变老的癌症细胞会使正常情况下不产生端粒酶的细胞不断生成端粒酶，从而导致细胞无限增殖，细胞内的端粒也保持无限长。据估计，90%的所有恶性肿瘤使用端粒酶实现无限增值，各种癌症治疗方法也都关注于如何降低肿瘤中端粒酶的产生。

“我们的研究结果表明，将推动癌症和端粒酶形成的最早期过程作为治疗靶点具有一定的意义。同时也意味着，端粒生物学特征在癌症进展极早期中的作用被远远低估。”该文章的通讯作者、DirkHockemeyer说，“我们在黑色素瘤中发现的现象非常可能在其他癌症类型中也同样存在。”

从痣到癌

Hockemeyer和他的同事与UCSF的皮肤病理学家BorisBastian及其团队合作，发现该无限增殖化是两步过程，第一步由非常低水平的端粒酶突变驱动。该突变是启动子的突变，位于端粒酶基因的上游区域，被称为TERT。TERT可调节端粒酶产生的数量。

4年前，研究者报道，70%的恶性黑色素瘤在TERT启动子中具有该相同的突变。

Hockemeyer表示，TERT启动子突变并不会产生足够多的端粒酶使得癌前细胞无限增殖，但是会延缓正常细胞衰老，允许更多的时间来促成某些改变，使得端粒酶增加。Hockemeyer推断，端粒酶水平对于延长最短的端粒来说是足够的，但并不会使这些端粒保持足够的长度和正常的功能。

如果细胞未能使端粒酶表达上调，那么细胞也不能无限增殖，并因细胞分裂时染色体贴在一起然后破碎而最终死于端粒的缩短。

具有TERT启动子突变的细胞更可能上调端粒酶活性，从而保证细胞在端粒非常短的情况下继续生长。

不过，Hockemeyer说，端粒酶水平也并不是足够多，其结果是造成了存活的突变细胞存在一些未保护的染色体末端，从而造成突变和进一步的肿瘤形成。

“在我们的研究之前，人们已经假设，在TERT启动子中仅获得这一个突变就足以使细胞无限增殖；当其发生时，端粒缩短就出现了不平衡。”Hockemeyer说，“我们的研究表明，TERT启动子突变不足以立刻阻止端粒的缩短。”

然而，究竟是什么最终造成端粒酶活性上调从而使细胞无限增殖还是未知的。

Hockemeyer说，这不可能是因另外一个突变造成的，但有可能是表观遗传学改变，影响了端粒酶基因的表达，或者是转录因子或结合到端粒酶基因启动子上游的其他调节蛋白表达的改变造成的。“我们有证据显示，这就是细胞无限增殖的第二步，并且第二步已经发生，当端粒严重缩短或端粒功能不正常和驱动基因不稳定时，就会开启这步。”Hockemeyer说。

是回顾而非惊喜

虽然多数癌症貌似需要端粒酶而变成无限增殖，但是已知仅有10%~20%的癌症在端粒酶基因的启动子上游具有单核苷酸的改变。然而，这些明确的癌症中，包括约70%的黑色素瘤和50%的肝和膀胱癌。

Hockemeyer说，支持TERT启动子突变会上调端粒酶水平的证据经常是矛盾的：癌症细胞有端粒缩短的染色体增多的趋势，然而较高水平的端粒酶会产生更长的端粒。

根据新理论，因端粒酶水平的增加仅可以维持端粒而不会进一步延长端粒，所以癌前细胞中的端粒会缩短。

“我们的研究使得这些矛盾的信息得以调和。”Hockemeyer说。

结果也解决了另一个不合常理的结果：具有较短端粒的患者对黑色素瘤更具抵抗力。Hockemeyer说，其原因为如果TERT启动子突变促成了癌前病变（痣）向黑色素瘤进展，那么具有较短端粒的人，因端粒酶水平增加前会造成细胞死亡并且变得无限增殖，而具有更高的几率变成黑色素瘤患者。

此研究也涉及了人类多能干细胞分化的细胞中基因工程化的TERT启动子突变，以及随后的向细胞无限增殖的进展趋势。这些结果与UCSF的HelenDiller家庭综合癌症中心患者皮肤病变中观察到的进展完全相同，并在Bastian领导的临床肿瘤基因组学实验室予以了检验。

点评：

肿瘤专家不仅瞄准端粒酶作为下一个潜在的治疗靶点，如今，多个科学团队也已研究出，端粒酶在肿瘤预后和预测中的作用。如，一篇发表在《NatureCellBiology》上的文章显示，慢性炎症是目前公认的许多类型癌症、自身免疫性疾病以及代谢性疾病等的根本诱因，而端粒酶是癌症患者发生慢性炎症的一个主要促动因素；一篇发表在《CancerDiscovery》上的研究显示，端粒长度可作为前列腺癌预后指标；同时，另一项发表在《CancerEpidemiolBiomarkersPrev》研究表明，端粒长度越短患胰腺癌风险越高。相信，在科学家的不断努力下，端粒酶会在肿瘤的治疗中发挥更大的作用。