乳腺癌骨转移风险因素分析

85%的转移性乳腺癌患者会出现骨转移现象，也是晚期乳腺癌无法治疗的重要因素。溶骨性骨损伤导致骨骼退行性改变会增加肿瘤骨转移的发病率和死亡率。科学系统的分析乳腺癌骨转移风险因素可以更好的防止和治疗乳腺癌骨转移。

骨转移是乳腺癌常见的远处转移，发生率达49～60%，极大地影响乳腺癌患者的生存质量和预后。明确乳腺癌骨转移的危险因素，为指导临床针对性预防和治疗具有重要意义。单发骨转移的患者较多发骨转移患者有更好的预后，而且骨转移可引起乳腺癌患者的高钙血症，危及生命、或是病理性骨折、脊髓压迫和顽固性疼痛等，给患者造成相当大的痛苦并直接影响患者的生活质量(QualityofLife，QoL)。所以依照诱发骨转移的危险因素对肿瘤患者进行分层是非常重要的，这些因素主要包括个体因素、临床病理因素、基因因素、代谢因子等。其中的大部分影响因素与乳腺癌骨转移相互矛盾或是非决定性的，且未经过临床验证。不过，肿瘤固有分型作为骨转移的危险因素已经被广泛接受，乳腺腔内癌也会增加乳腺癌骨病的发病风险。其他的因素如基因分型、特异性的细胞因子（如骨唾液蛋白和骨形态生成蛋白-7）和细胞外基质成分（如骨铰链区的C端肽）表达水平均可影响乳腺癌骨转移的发生。充分理解与乳腺癌骨病相关危险因子对于靶向药物的使用时机及在未来的临床试验中筛选合适的病人是至关重要的。

乳腺癌骨转移相关危险因素

1.个体因素和临床病理因素

对与乳腺癌骨转移相关的风险因素，文献报道结果不一，尚存在争议。Irawan等的研究发现乳腺癌骨转移仅与组织病理类型有关，而与ER、PR、Her-2表达状况无关。而Bozcuk等回顾性研究发现，乳腺癌骨转移与肿块大小、分级、腋转移淋巴结数、C-erbB-2表达情况有关，并影响患者预后。Wei等发现雌激素受体阳性、孕激素受体阴性的乳腺癌患者更易出现骨转移。国内吴凯南等研究显示，骨转移的发生与临床分期高、病理分型差、腋淋巴结转移多及随访时间长呈正相关。

年龄

分析年龄对骨转移影响时，得到的结果是自相矛盾的。一些研究表明出现单发骨转移患者的年龄往往大于多发骨转移患者的年龄。但是由于研究者使用的不同，有的使用患者被诊断出癌症的年龄有的使用发现癌症已经转移的年龄，造成年龄对乳腺癌骨转移的影响模棱两可。在德国的一项多中心、回顾性研究中（N=226）发现，年龄大于65岁被诊断为乳腺癌的患者发生骨转移的风险是年轻患者的1.5倍，在这项研究中，患者被诊断乳腺癌的年龄是仅此于乳癌分型（χ2=28）的第二大骨转移危险因素（χ2=17）不过，其他的一些研究报道了恰好相反的结果——患者被诊断乳癌的年龄与乳癌出现骨转移（不论单发多发）的风险负相关。

绝经状态

绝经后由于调控成骨的雌激素水平下降导致良好的微环境，可以促进乳腺癌骨转移。英国的一项回顾性研究发现发现绝境后的老年病人出现单发骨转移大于多发骨转移的发生率为（63%vs.43%,p=0.0002）,而绝经前的病人多发骨转移的发生率大于单发骨转移的发生率为（37%vs.24%,p=0.009），而另一项研究则发现绝经状态与乳腺癌骨转移无关（n=336；χ2=3.162；p=0.075）。但是英国的回顾性研究并没有考虑ER和PR的表达水平。

值得注意的是在设计临床研究时，必须考虑患病的绝经状态与年龄。事实上，绝经状态是骨转移的一个危险因素。部分解释是双膦酸盐对早期绝交后的患者有效。

BMI

肥胖与乳腺癌危险性及其临床表现之间具有复杂的关系。对于绝经后妇女,尤其是老年绝经妇女来说,用各种方法定义的肥胖均与乳腺癌危险性成正相关。但绝经前体重增加与乳腺癌危险性成负相关。对于绝经前乳腺癌和绝经后乳腺癌,体重及肥胖对癌症危险性的影响机制均与雌激素活性有关。尽管重点强调雌激素是解释肥胖对乳腺癌影响的原因,但其他因素证明也同样重要或比雌激素更重要。

病理分型

以前有不少关于乳腺癌临床病理因素与骨转移关系的分析，结果并不统一。小叶型乳腺癌与骨转移相关，不过在单因素分析中相关，而多因素分析模型中却无相关性。进一步分析发现与luminalA和luminalB型相关，与其他类型则关系不大。

组织分级

有几项研究表明低级别乳腺癌更易发生乳腺癌骨转移。

肿瘤大小

肿瘤越大，越容易转移。Wei报道了21例单发骨转移的平均大小为2.8cm，相比于未转移的患者，肿瘤平局大小为1.8cm。yamashiro报道了T2期的骨转移风险为HR=2.02（95%CI：1.385-2.958）；T3的骨转移风险为HR=4.14（95%CI：2.506-6.836）；T4的骨转移风险为HR=6.40（95%CI：3.951-10.374），不过另一项多因素分析发现，肿瘤的大小并不会影响乳腺癌骨转移。最近的一项包含9652个日本女性的研究也没有发现肿瘤大小与乳腺癌骨转移之间的关系。

淋巴浸润

淋巴浸润是一个已知与乳腺癌骨转移的危险因素。与肿瘤分期相似，已有几项研究表明淋巴浸润是乳癌骨转移的独立危险因素。但相比于固有亚型，淋巴浸润并不是决定性的危险因素。

2.基因因素

遗传特征

固有亚型

根据基因芯片技术,乳腺癌表达的基因谱进行分类:1.LminalA型(乳腺导管腔上皮细胞)；2.LminalB型；3.ERBB2（HER2）过表达型；4.normal-like型（正常乳腺基因表达）；5.basal-like型(基底细胞样)。其中Basa1-1ike乳腺癌具有独特的基因表型和形态特点,其恶性程度高,侵袭性强,临床预后差。经常转移至远处淋巴节、肺、脑等，很少转移至骨和肝。

LuminalA型乳腺癌为ER阳性和HER2阴性，癌抗原Ki67蛋白的水平较低。Luminal型乳腺癌出现骨转移的比率为80.5%，而basal-like型和ERBB2（HER2）过表达型的骨转移率分别为41.7%和55.6%(p=0.001)。而且相比于其他二型，luminalB在首次复发时出现骨转移的概率更高。

利用HER2过表达状态、ER和PR状态及Ki67等作为代理标记物，上述结果依然存在。66.6%的LuminalA型乳腺癌，71.4%的LuminalB型乳腺癌，65%的Luminal/HER2型乳腺癌出现骨转移。

3.代谢因子

乳腺癌以溶骨性转移为主，它以骨组织的破坏吸收为特点，是由破骨细胞直接作用的结果。在乳腺癌骨转移中．肿瘤细胞产生的因子直接或间接地作用于破骨细胞，使其聚集于肿瘤细胞周同．并被激活。研究发现．甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)是一种重要的破骨细胞激活因子，其主要作用机制为：骨溶解一释放生长因子一刺激肿瘤细胞增殖一HrP等破骨细胞激活因子一通过RANKL／RANK激活破骨细胞一骨溶解，形成的恶性循环导致溶骨性转移的不断演进。Takahashi等认为骨代谢指标比肿瘤标志物对骨转移的预测更有用，骨代谢指标也可用于预测生存或骨相关事件的发生。

BAP主要集中在骨化部位，有利于骨的形成，是评价全身性骨形成和骨转换较好的酶指标之一，测定血清BAP含量可准确反映骨改变的早期情况。

I型胶原羧基末端肽(ICTP)是病理性骨质降解的产物，其血液水平不受生理性骨质降解或激素的影响，其诊断溶骨性病变的特异性及敏感性分别达91.0%、48.6％，与患者存活期密切相关。

Lipton等对627例绝经后乳腺癌患者血清CTx浓度随访8年，发现骨转移患者CTx浓度升高。

4.骨转换生化标志物

骨转移是乳腺癌恶性肿瘤患者晚期最易发生的远处转移,恶性肿瘤骨转移可引起不同程度的骨痛、病理性骨折等并发症,严重影响患者的生存和生活质量。本研究通过检测乳腺癌骨转移患者的骨转换生化指标总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(TPⅠNP)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTx)、完整甲状旁腺素(iPTH)浓度,探讨可早期、敏感反映骨量变化的骨转换生化指标在乳腺癌骨转移早期诊断中的应用价值。

一句话点评：

本文深入分析了与乳腺骨转移相关的有关的临床因素，病理因素，基因因素，代谢因子，骨转换生化标志物，有助于预测乳腺癌骨转移风险。