神药二甲双胍能否降低结直肠癌的发病风险？

二甲双胍是糖尿病治疗领域应用最广泛的药物，一些观察性研究和基础研究显示出二甲双胍能够降低结直肠癌的发病风险，但是二甲双胍对于结直肠癌的预后影响在一些临床试验研究得出来的结论是相互矛盾的。本研究是首个针对二甲双胍在III期结肠癌中的前瞻性研究，结论显示未观察到阳性结果。

手术可切除的III期结肠癌术后辅助化疗中使用二甲双胍对比其与肿瘤复发和生存率之间的关系：结果来源于北部癌症治疗组N0147研究

前言背景

在美国，结肠癌在男性和女性均为第三常见的恶性肿瘤，每年因结肠癌致死的人群占肿瘤人群总数的10%。近期的一些新的靶向治疗临床试验研究结论显示这些新药并没能给结肠癌患者带来生存的获益。目前，在结直肠癌辅助治疗方面的进展较小，因此就函待去探索一些治疗手段来提高患者辅助治疗的受益率。

二甲双胍是世界范围内糖尿病治疗应用最广的药物，也有不断增加的研究数据表明二甲双胍具有抗肿瘤作用。二甲双胍能够降低胰岛素抵抗，鉴于胰岛素能够促进肿瘤细胞的生长，这至少在某种程度上可以解释二甲双胍的抗肿瘤机制。另外，二甲双胍能够激活AMP的蛋白激酶（AMPK），从而发挥抑制mTOR通路的作用。

另外一些观察性研究和meta分析显示出二甲双胍能够降低结直肠癌的发病风险。一些流行病学研究也进行了二甲双胍使用与结直肠癌患者生存之间的相关性研究，但目前的一些研究得出的结果是矛盾的。这些研究大多缺乏针对特定分期的结直肠患者，缺乏对于手术情况及术后辅助化疗用药情况与二甲双胍相关性的分析，也缺乏对二甲双胍与KRAS或BRAF突变状态以及DNA错配修复（MMR）状态相关性的比较。本研究是的目的是弥补上述的不足。

病人及方法：

N0147是由NCCTG发起的一项多中心随机临床研究，研究中将可切除的III期结肠癌患者进行1:1随机分组，分别为术后接受辅助FOLFOX方案（亚叶酸钙+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）化疗组，和FOLFOX方案+西妥昔单抗组。N0147研究纳入1958例III期可切除结肠癌患者，进行临床资料、病理资料以及分子免疫资料和基因突变信息的收集，并针对糖尿病（DM）患病情况和二甲双胍使用情况进行问卷调查，详细记录降糖方案、二甲双胍使用时间等信息。主要研究终点是无病生存率（DFS），次要研究终点是总生存（OS）和复发时间（TTR）。分析方法采用Cox回归模型。

结果：

纳入的1958例患者，有1691例（86%）没有糖尿病病史，152例（8%）糖尿病患者没有二甲双胍用药史。

在全部人群中，二甲双胍使用与治疗复发和死亡的相关性：

中位随访时间是6.5年，1958例患者中有566例发生肿瘤复发，526例死亡。在患有糖尿病与不患糖尿病的人群，其DFS(调整后的危险比值[aHR]，1.06；95%CI，0.84-1.35；p0.63)、OS(aHR,1.22；95%CI,0.95–1.57；p0.12)、TTR(aHR,1.04;95%CI,080–1.34;p0.77)无统计学差异。通过调整肿瘤和患者因素后，对比使用二甲双胍与不使用二甲双胍二者在非糖尿病人群中的DFS、OS和TTR也无统计学差异。

在糖尿病人群，使用和不使用二甲双胍两组间的DFS(aHR,0.90;95%CI,0.59–1.35;p0.60)、OS(aHR,0.99;95%CI,0.65–1.49;p0.95)、TTR（aHR,0.87;95%CI,0.56–1.35；p0.53）无差异。对于使用二甲双胍时间持续1-5年的患者也没有发现与不使用二甲双胍有统计学差异。

二甲双胍的使用情况与KRAS、BRAF突变状态的关系

在1958例患者中，1875例有MMR、KRAS和BRAF突变状态信息。其中有634(35%)KRAS突变/BRAF野生型，251(13.9%)KRAS野生型/BRAF突变型，结果显示KRAS和BRAF的突变状态与DFS、OS、TTR在不同二甲双胍使用情况亚组间无差异。

在1958例患者中，1812例有MMR信息，其中232(12.4%)存在MMR表达缺陷，结论显示用或不用二甲双胍对于MMR表达缺陷和高表达的DFS、OS、TTR无差异。

同时研究结论也显示：在不同年龄阶层、ECOG评分、性别、组织病理学类型、T分期和N分期，DFS、OS和TTR在不同二甲双胍的使用情况组结论相似。

另外，二甲双胍的使用并没有增加或减少化疗相关的3级及以上不良事件的可能性。

讨论

本研究是第一个针对于III期可切除结肠癌患者，以接受辅助化疗为背景，探讨二甲双胍用药与患者生存相关性的前瞻性研究。而且弥补了之前一些研究的不足之处，主要集中在不同分期、辅助治疗方案、基因突变状态等是否会因二甲双胍使用与否而产生对生存的影响。

前期的一些研究得出比较矛盾的结论。我们的研究与前期的研究有不同之处，第一，本研究仅针对于III期的患者，其他研究则包含了所有I-IV期的患者。第二，我们对于糖尿病患者和非糖尿病患者的二甲双胍使用情况都进行了分析；第三，不同研究之间，非二甲双胍的降糖方案可能是不一致的，这些方案有可能与结直肠癌的预后独立相关。

基础研究显示二甲双胍能够通过抑制mTOR、下调Wnt/β-catenin信号通路等途径发挥抗肿瘤作用。我们的研究结果表明，二甲双胍可能不会主动对抗微小转移灶，但是这些微小转移灶是手术切除的III期结肠癌辅助化疗后肿瘤复发的根源。一些研究表明，二甲双胍可能能够改善KRAS突变型结肠癌的预后。但是，我们的分析显示：二甲双胍与提高KRAS突变型结肠癌的预后无相关性。

尽管在研究中尽可能的祛除掉一些混杂因素，但由于样本量的问题、不同糖尿病人BMI和饮食行为不同，以及数据搜集时是当时患者入组时的信息，确诊以后患者的用药情况也可能会存在改变等诸多方面，因此再进行统计分析是也可能存在未知变量因素从而影响统计结果。

结论

对于III期接受辅助化疗的结肠癌患者使用或者不适用二甲双胍在DFS、OS和TTR上无差异。在这一患者群体中，二甲双胍的应用没有增加辅助治疗的不良事件风险。需要更多地研究来探寻二甲双胍在结直肠癌中应用的获益情况，并探寻二甲双胍的合适给药剂量与持续时间等问题。尽管本研究结论未得出阳性的结果，但是由于二甲双胍能够影响结直肠癌的恶变前和恶变的一些生物学行为，这就提示我们仍需对二甲双胍在结直肠癌中的应用做进一步的研究。

临床应用：

对于III期的可切除的结肠癌患者辅助以FOLFOX方案为基础的这一大队列人群中，我们的研究没有发现二甲双胍的使用以及使用持续时间上与疾病的复发，总生存和无病生存之间有相关性。这种相关性并不随KRAS或BRAF突变状态以及DNA错配修复状态而改变。二甲双胍的使用并没有增加或减少化疗相关的3级及以上不良事件的可能性。