肥胖增加结直肠癌风险？

很久以来，人们发现糖尿病就与增加发生结直肠癌的风险有关，但其中的联系却无从而知。如今，来自ThomasJefferson大学的研究团队已经揭示了其中的生物学性关联，并且在研究过程中还确定了一个已经获批准药物可能预防癌症的发展。

研究人员发现，在老鼠体内高热量的饮食可以关闭肠中关键激素的表达，而这种关键激素可以导致抑癌通路的失活。激素的基因替代治疗之后抑癌基因重新启动进而预防肿瘤的进展。即使再对老鼠进行高热量饮食喂养，这种阻止作用依然存在。

来自ThomasJefferson大学SidneyKimmel医学院的ScottWaldman博士是药理学和实验治疗学的主席，同时也是这项研究的主要作者。他说避孕药利那洛肽(Linzess)与缺失的激素结构相关因此这些研究把利用Linzess作为预防肥胖患者结直肠癌的治疗方法。美国食品和药品监督管理局（FDA）在2012年批准利那洛肽治疗合并便秘的肠易激综合征及慢性特发性便秘（由不明原因引起的慢性便秘）。

Waldman博士说，我们的研究表明在肥胖个体中利用激素的替代疗法是可以预防结直肠癌的，这就像激素缺少相关的其他疾病，如胰岛素缺乏的糖尿病一样，都是可以治疗的。他说，这些研究结果令人惊喜，我们和全球许多其他研究者们一直以来都在试着从结直肠癌的发展中清除肥胖。热量就在这两者之间，但是关于他们如何作用的问题一直是癌症研究中最令人费解和复杂的问题之一。

SamuelMVHamilton教授，Waldman博士说，现在我们终于有了关于在肥胖者中结直肠癌的起源的重要线索，或许在其他的个体中也有此联系。在肥胖患者中罹患结直肠癌的风险相比与较瘦的人增长50%。科学家们认为这个问题与脂肪组织和相关的未知代谢过程(过量的能量增加细胞的能量和生长)有关，但这并非像我们所想的这样，Waldman博士说。

WaldmanI博士已经参与了一个利那洛肽在健康志愿者中剂量和副作用的多中心临床试验。美国国家癌症研究所（NCI）、梅奥诊所、FoxChase癌症中心也都参与其中。

在本研究中，该研究小组(包括来自哈佛和杜克大学医学院的研究者们)利用给予不同饮食的基因工程鼠来进行研究。他们发现，无论是因为脂肪过剩还是因为碳水化合物的消耗或者两者皆有而造成的肥胖，都与失去鸟苷激素有关。鸟苷激素产生于肠上皮细胞，这是一种排列在器官里的一层细胞。激素通过激活其受体鸟苷酸环化酶C（GUCY2C），调节潜在肠上皮再生过程。肠道内皮活动非常活跃并且不断被取代，GUCY2C有助于这种再生关键过程的编排，Waldman说。他说鸟苷基因的失活在人类和动物的结直肠癌中都是十分普遍的。在这方面，病态的肥胖患者鸟苷基因的表达比较瘦的人减少80%。

在本研究中，研究人员发现了该基因的缺失所带来的结果。他们发现鸟苷基因受体作为调控生长的肿瘤抑制基因，缺少激素其受体也沉默。这种变化在癌症的发展过程中出现非常早，Waldman博士说。当受体沉默，上皮细胞功能失调，这种环境有利于肿瘤的发展。

科学家们通过建立鸟苷基因不会被关闭的转基因小鼠的模型来验证他们的研究成果。他说，即使有过剩热量，且不论任何饮食来源，肿瘤也不会发展。

他们的研究证明了，与瘦老鼠相比，肥胖老鼠激素及其受体更有可能沉默。我们相信，如果结直肠癌发展，它将会通过这个沉默机制，并且它将更加频繁发生在肥胖患者，Waldman博士说。即便如此，研究人员仍不知道关闭激素的产生的确切分子机制。

我们研究的美妙之处在于尽管我们知道在肥胖鼠中激素缺失，但激素受体仍在等待被开启。这项研究也表明，如果能够阻止激素的丢失，也就能够阻止肿瘤的发展。这些结果表明像利那洛肽这种药物，其作用类似鸟苷，可以激活肿瘤抑制受体GUCY2C在肥胖患者中阻止肿瘤的发展，他说。

研究人员还发现，即使在肥胖小鼠，过量的热量消耗的效果能够通过热量限制被扭转。尽管改变生活方式存在挑战，我们的观察表明，限制热量摄入可以重建鸟苷的表达，Waldman博士说，这可能是预防肥胖患者结直肠癌的有效策略。