是科学，也是艺术，展望HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗

激素受体阳性（HR+）患者是乳腺癌最大的一类患者群体，对于这类患者，晚期一线治疗始终是新药研发以及临床诊疗关注的热点。近年来，HR+晚期乳腺癌的一线治疗取得了突飞猛进的进展，在内分泌治疗氟维司群基础上联合靶向治疗的探索和研发，为医生和患者带来了更多排兵布阵的选择。HR+晚期乳腺癌一线治疗的选择：单药还是联合？怎样联合？如何真正实践精准治疗？【肿瘤资讯】特别邀请到来自中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授为您解答。

无论在全球还是中国，乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，发病率和死亡率都位居女性恶性肿瘤的前三位1,2。通过长期的健康宣教和早筛早诊，中国乳腺癌的临床诊疗取得了巨大的突破，更多的患者在疾病早期阶段被发现并获得及时的治疗，但仍有约30-40%的早期患者发展为晚期转移性乳腺癌3；此外，5-10%的患者初诊时即为晚期转移性乳腺癌3。众所周知，晚期乳腺癌通常无法治愈，中位生存期为2-3年，仅5-10%的患者能存活5年3；我们的治疗目标是尽可能延长患者有质量的生存期。

近年来，HR+晚期乳腺癌的内分泌治疗取得了突飞猛进的进展。过去我们几乎只能选择他莫昔芬，到2000年左右，三代芳香化酶抑制剂（AI）问世，AI类药物的PFS约为11个月，对比他莫昔芬，提升了3个月左右的PFS4，自此，AI成为HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗的标准方案。近年来，雌激素受体灭活剂-氟维司群的出现，进一步改善了晚期乳腺癌的治疗，一系列的临床研究，如COMFIRM研究5、FIRST研究6让氟维司群在晚期乳腺癌一线内分泌治疗上崭露头角，尤其值得关注的是FALCON研究，对比一线氟维司群和阿那曲唑的疗效，mPFS分别为16.6个月和13.8个月7，氟维司群获得了迄今为止单药内分泌的最佳疗效。基于此研究的结果，国内外各大指南纷纷修改了治疗推荐，氟维司群逐渐奠定了晚期一线内分泌的标准单药治疗地位8-11。

然而在真实世界环境中，临床诊疗错综复杂，耐药是我们经常遇到且无法回避的痛点，对于HR+乳腺癌患者，AI是我们最常选择的术后辅助治疗药物，但是伴随着AI长达5年左右的辅助治疗后，部分患者可能已存在内分泌耐药的风险，单独内分泌治疗远不能达到临床的需求。针对这类型的患者，已上市或即将上市的一系列靶向药物，如依维莫司、3种CDK4/6抑制剂等，该如何与内分泌治疗进行排兵布阵、强强联合，追求最佳的治疗体验呢？

根据II-III期临床研究（PALOMA-1，PALOMA-2，MONALEESA-2和MONARCH-3）的结果显示，作用于细胞周期通路的CDK4/6抑制剂联合AI用于HR+晚期乳腺癌一线治疗的PFS约为20个月12，整体疗效还是值得肯定的，但我们知道，氟维司群已经是目前晚期乳腺癌最优的内分泌治疗药物，为何CDK4/6抑制剂在晚期一线治疗中选择联合AI呢？这是因为，FALCON研究是在2016年ESMO大会上公布的，而在2016年之前，AI是晚期一线内分泌治疗的标准。而CDK4/6抑制剂联合治疗的开展时间始于2008年至2014年。因而在最初的联合治疗中，氟维司群与靶向治疗失之交臂。但当我们深度分析PALOMA-1PALOMA-2和MONALEESA-2研究，我们会发现，这3个研究（AI联合CDK4/6抑制剂）均排除了AI耐药的患者（即接受新辅助/辅助AI治疗<12个月进展），而这样的联合，不能解答来自真实世界的实际问题。对于内分泌耐药的患者，是否还有更佳的治疗？

CDK4/6抑制剂联合氟维司群：MONARCH-2研究13,14入组了HR+，内分泌治疗耐药（新辅助或辅助内分泌治疗1年内复发或一线内分泌治疗进展）的晚期乳腺癌，分别接受Abemaciclib联合氟维司群或氟维司群单药治疗，主要终点为研究者评估的PFS。值得重点关注的是，一：入组的患者中，一线内分泌治疗的患者约占60%；二：既往接受过AI治疗的患者比例达到了70%左右。结果显示，Abemaciclib联合氟维司群显著改善PFS（16.4vs9.3个月）。MONARCH-2研究证实，对于AI耐药的患者，Abemaciclib联合氟维司群方案是较优的治疗选择，解答了真实世界的疑问。

mTOR抑制剂联合氟维司群：MANTA研究15入组了ER+，AI治疗失败（AI辅助治疗期间或<=12个月内复发或AI治疗晚期患者期间发生疾病进展）的绝经后晚期乳腺癌患者，随机接受氟维司群+AZD2014，氟维司群+依维莫司和氟维司群单药治疗，主要终点为研究者评估的PFS。结果显示，氟维司群+依维莫司对比氟维司群单药，可显著延长PFS（12.3vs5.4个月）。MANTA研究证实，对于AI治疗失败这类存在内分泌耐药风险的患者，氟维司群联合依维莫司PFS可以达到12.3个月，显著高于BOLERO-2研究中，非甾体类AI治疗失败后，依西美坦联合依维莫司6.9个月的中位PFS，氟维司群成为依维莫司的最佳拍档。

目前，氟维司群联合各类靶向药物（如CDK4/6抑制剂，PI3K抑制剂和mTOR抑制剂）的临床研究都在进行中，影响力重大且以严谨著名的多个注册临床研究，均选择氟维司群作为联合治疗的搭档，足以证明氟维司群是未来联合靶向治疗的内分泌基石药物。

综上可知，在HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗中，无论单药治疗或联合靶向治疗，氟维司群都是晚期一线内分泌治疗的C位（主角）。对于无内分泌耐药风险的患者，氟维司群是晚期一线内分泌的标准单药治疗；对于存在内分泌耐药风险的患者，氟维司群是联合靶向治疗的内分泌基石药物。