乳腺癌易感基因突变携带者双侧卵巢切不切？何时切？

对于BRCA突变携带者，卵巢切除术能否降低乳腺癌风险？关于这个问题，仍然存在争议。2009年，美国发表的荟萃分析结果显示双侧卵巢切除可以使BRCA1和BRCA2突变携带者乳腺癌发病风险降低51%（95%置信区间：0.37～0.65）。但是，2015年荷兰发表的前瞻研究入组822例BRCA突变携带者，中位随访时间3年，结果显示卵巢切除术对乳腺癌风险无预防作用（风险比：1.0，95%置信区间：0.67～1.77）。由于卵巢切除术对认知功能、骨骼密度、心脏功能等的不利影响，故有必要明确卵巢切除术及其时机对乳腺癌风险的影响。

2017年1月，牛津大学出版社旗下美国《国家癌症研究所杂志》将正式发表加拿大（多伦多女子学院、多伦多大学、麦吉尔大学、多伦多森尼布鲁克地区癌症中心）、波兰（波美拉尼亚医科大学）、奥地利（维也纳医科大学）、挪威（奥斯陆肿瘤医院、奥斯陆大学）、美国（克瑞顿大学、雪松西奈医疗中心、希望之城贝克曼研究所、俄亥俄州立大学、贝斯以色列女执事医疗中心、希望之城国家医疗中心、克利夫兰医院、莫菲特癌症中心）、英国（曼彻斯特大学）的遗传性乳腺癌临床研究组报告，对BRCA突变携带者进行前瞻分析，发现BRCA2突变女性50岁前行双侧卵巢切除术可以显著减少乳腺癌风险。

该前瞻队列研究共入组12个国家78个研究中心3722例既往无癌症病史、双侧乳房完整的女性，均接受BRCA1和BRCA2检测，突变结果最终经DNA直接测序确认。其中1552例在入组前后行双侧卵巢切除术，2170例未行。两组女性的基本情况有统计学差异，与未行手术者相比，手术者平均年龄较大（33.4比46.2岁，P＜0.001），有生育史、哺乳史、口服避孕药史、乳腺癌家族史（P＜0.001）。随访终点为确诊乳腺癌、预防性双侧乳房切除术、死亡之一。

平均随访5.6年（范围：0～21.2年），首次确诊原发性乳腺癌350例，其中143例（40.9%）在确诊前接受卵巢切除术。全部女性的乳腺癌年发病率为1.7%，与手术者（1.9%）、未手术者（1.6%）、BRCA1突变者（1.7%）、BRCA2突变者（1.5%）相似。

对于BRCA1或BRCA2突变携带者，进行与未行卵巢切除术的女性相比，卵巢切除术与乳腺癌风险无显著相关性（年龄校正风险比、多变量风险比分别为：0.91、0.89，95%置信区间分别为：0.71～1.16、0.69～1.14，P值分别为：0.43、0.35）。BRCA1、BRCA2突变携带者的卵巢切除术仅使乳腺癌风险分别减少4%、35%（年龄校正风险比分别为0.96、0.65，95%置信区间分别为：0.73～1.26、0.37～1.16，P值分别为：0.76、0.14）。

分层分析显示，卵巢切除术对BRCA2突变携带者有统计学意义，但是该数据样本量仅3例。卵巢切除术使BRCA1、BRCA2突变携带者50岁前确诊乳腺癌的风险分别减少21%、82%（年龄校正风险比分别为：0.79、0.18，95%置信区间分别为：0.55～1.13、0.05～0.63，P值分别为：0.51、0.007）。如果50岁后再行卵巢切除术，对BRCA2突变者也不能降低乳癌风险（风险比：1.2，95%置信区间：0.51～2.83，P=0.70）。在57例BRCA2突变中，41例描述了雌激素受体状态，50岁前行卵巢切除术预防乳腺癌的作用对雌激素受体阳性者较显著（具体数据未提供）。

该大型前瞻研究结果表明，对于BRCA2突变携带者，可行双侧卵巢切除术，以预防绝经前乳腺癌；但是对于BRCA1突变携带者无效。这些发现值得进一步评估。

既往对于卵巢切除术可以降低乳腺癌风险的研究并不准确，可能与研究中的多种偏倚有关。比如样本量少、随访时间短、入组一些在基因型不确定的患者等等。本研究是目前样本量最大的，入组分析的受试者达3722例，其中3720例纯BRCA突变者从确认之日起持续随访，平均随访时间长达5.6年，而且将卵巢切除术作为时间相关变量。长时间随访有利于判断卵巢切除术的短期及长期影响。最终发生350例乳腺癌，是目前所有研究中发生事件最多的。

研究结果显示，总体而言，卵巢切除术与乳腺癌发生的相关性无统计学意义。但是，对于BRCA2突变者在50岁前行卵巢癌切除术，可以减低乳腺癌发病风险，且具有统计学意义。不过这一结果仅仅来自卵巢切除术队列的3个病例。然而由于本研究总体样本量较大、随访时间较长、风险降低主要体现于BRCA2突变且雌激素受体阳性者，故上述结果具有一定合理性。

BRCA1和BRCA2相关乳腺癌存在病理和病因的差异，这有助于解释为何卵巢切除术对不同受试者的影响不同。BRCA1突变肿瘤通常雌、孕激素受体阴性，而BRCA2突变肿瘤常常雌、孕激素受体阳性且对性激素刺激敏感。本研究收集了77%的乳腺癌患者激素受体状态，结果显示BRCA2突变患者较BRCA1突变患者的雌激素受体阳性率高（80%比27%）。对于BRCA2突变携带者，卵巢切除术可能预防绝经前雌激素受体阳性乳腺癌，通过手术去除内源性性激素来源，以降低乳腺癌风险，在生物学上是可行的。但是，由于此类病例较少，对该结果应该慎重解读。由于卵巢切除术对BRCA1相关乳腺癌并无影响，因此生殖因子和外源激素应主要应用于BRCA1突变而非BRCA2突变的患者。

该研究也存在一定局限性，例如分析人群中的BRCA2突变病例数较少、随访期相对较短、30%的BRCA2突变乳腺癌患者未记录激素受体状态。

总之，该研究是迄今为止最大的评估卵巢切除术对BRCA突变携带者作用前瞻研究，具有重要临床意义。由于BRCA突变者面临很高的乳腺癌、卵巢癌以及对侧乳癌风险。虽然研究结果位显示卵巢切除术对乳腺癌风险的影响，但是依据卵巢癌年发生率上升的年龄趋势，仍然建议BRCA1、BRCA2突变携带者分别在35、40岁时行双侧输卵管切除。50岁前行卵巢切除术对受试者的保护作用也进一步支持了上述对40岁BRCA2突变患者的建议。