警惕HER2阳性早期乳癌辅助治疗的严重毒性反应

HER2阳性的乳腺癌预后较差，曲妥珠单抗作为HER2结合的人源化单克隆抗体，可改善HER2阳性乳腺癌预后。既往研究显示，曲妥珠单抗联合化疗可降低II～III期乳腺癌的复发率，提高总生存率。对于HER2阳性的I期乳腺癌，是否该应用曲妥珠单抗联合化疗，以及它的绝对获益，取决于治疗方案的毒性反应。

2015年1月8日，美国达纳法伯癌症研究所、麻省总医院、纪念斯隆凯特林癌症中心、威尔康奈尔医学中心、霍夫斯特拉北岸-LIJ医学院、萨拉加农癌症中心、杜克大学癌症研究所、北卡罗来纳大学、洛约拉大学芝加哥斯特里奇医学院、加州大学旧金山分校、圣路易斯华盛顿大学、约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心发表在《新英格兰医学杂志》的一项单组、多中心研究，评估曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER2阳性的I期乳腺癌的预后，且该治疗方案的预期毒性反应比传统辅助治疗方案要低。

入选标准：要求病理诊断乳腺癌，且免疫组化显示HER2蛋白3＋，或者荧光原位杂交HER2基因扩增（HER2/染色体着丝粒17[CEP17]，≥2）。浸润性肿瘤直径≤3cm，淋巴结阴性（允许纳入仅一个淋巴结微转移且经腋窝淋巴结清扫的患者）。其他要求包括：造血或肝功能佳、左室射血分数≥50%，签署书面知情同意。

治疗方案：紫杉醇按80mg/m2的剂量静脉输入，每周一次，持续12周。曲妥珠单抗首剂按4mg/kg静脉输入，以后每周2mg/kg，共计12剂。12周后，曲妥珠单抗的剂量可调整为每3周6mg/kg，持续40周，完成一年的静脉疗程。

行肿块切除术的患者需要在协议方案前进行局部放疗，或者在紫杉醇治疗结束后行全乳放疗。放疗期间患者继续使用曲妥珠单抗治疗。激素受体阳性的患者在紫杉醇治疗结束后行辅助激素治疗。

心功能评估：评估协议方案开始后12周、6个月、1年时的心功能。如果患者诊断3级或4级的左室射血功能不全，曲妥珠单抗需要停药。满足以下条件之一需要停止曲妥珠单抗给药：射血分数下降10～15%，且放疗前评估射血分数至少低于正常下限1%；射血分数下降≥16%.如果两个条件都满足，4周后进行另一项射血分数评估。如果射血分数没有本质上上升，或者连续两次给药中断，则该患者终止试验。

计划样本量400例患者，如果最终分析时，≤39例患者出现转移，该治疗方案即为有效。生存率评估采用Kaplan-Meier乘积极限法。不良事件发生率的分析包括3级或以上的心脏毒性和神经毒性，95%的可信区间。

研究纳入了2007年10月9日～2010年9月3日406例患者。数据和安全监测委员会在达纳法伯/哈佛癌症中心回顾了一个半年度基础上的毒性数据。患者平均年龄55岁。272例患者（67.0%）激素受体阳性。这些患者中，62.2%肿瘤直径≤1cm，68.3%肿瘤直径＞1cm，56.2%肿瘤处于高分级。而在全部研究患者中，49.5%肿瘤直径≤1cm（T1mic≤0.1cm，T1a0.1～0.5cm，T1b0.5～1.0cm）。8.9%肿瘤直径2～3cm（T2）。6例患者存在淋巴结微转移。

356例患者（87.7%）完成了52周的疗程，24例因心脏或神经毒性终止治疗，4例因其他毒性终止治疗。最终统计分析时，29例患者离开了该研究：2例患者死于非乳腺癌相关原因，17例患者撤销同意，10例失随访。平均随访4年，最长6.2年。

3年无转移生存率为98.7%。12例患者出现转移或死亡：2例远处转移，4例原位或局部复发，4例发生对侧乳腺癌。排除对侧HER2阴性乳腺癌或非乳腺癌，7例患者出现3级或4级的过敏反应。13例患者出现3级以下的神经毒性。2例患者出现3级收缩期左室功能不全（症状性充血性心力衰竭），中断曲妥珠单抗治疗后好转。13例患者因无症状射血分数显著下降中断曲妥珠单抗治疗，其中2例因射血分数无法恢复正常终止使用曲妥珠单抗。

关于HER2阳性的I期乳腺癌的治疗是有争议的。首先，NCCN指南建议小型、淋巴结阴性乳腺癌（包括T1bN0），应该考虑辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗，但NCCN承认，这类患者一般不包含在辅助治疗的随机试验中。

其次，涉及如何制定最安全和最有效的治疗方案的矛盾，对于肿瘤非常小的患者来说，需要铭记曲妥珠单抗联合化疗治疗的方案是有毒性反应的。本次研究方案中，肿瘤的复发率和严重毒性反应相对较小（如心力衰竭的发生率0.5%）。

作者在文章最后指出，该研究数据不支持曲妥珠单抗联合化疗方案在所有小型HER2阳性乳腺癌中推广使用，并且，对于T1a和T1b期患者，如果需要使用曲妥珠单抗，临床医生必须充分考虑到该治疗方案的毒性反应。