中美学者发现影响乳腺癌转移的重要机制

2016年9月26日，英国《自然》旗下《癌基因》在线发表中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所干细胞生物学重点实验室、美国罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院新泽西儿童健康研究所、苏州大学附属第一医院、苏州大学转化医学研究院（通信作者：时玉舫、王莹）的研究报告，发现间充质基质细胞（MSC）通过转化生长因子β（TGFβ）下调趋化因子配体12（CXCL12）可促进乳腺癌转移。

乳腺癌细胞和乳腺癌基质之间相互作用，调节着乳腺癌转移，该领域一直是众多研究的主题。许多类型的细胞，如免疫细胞、内皮祖细胞和MSC，被招引到正在生长的乳腺癌基质。MSC是多能干细胞，众所周知能够通过检测受伤组织释放的信号，维持组织的平衡和再生受损的组织，该机制也在乳腺癌中起作用，与此概念相一致：乳腺癌类似一个不愈合的伤口。实验证据表明，MSC对乳腺癌细胞的直接影响，可提高乳腺癌的转移性。因此，乳腺癌细胞的转移表型不仅依赖于乳腺癌细胞的自发变化，而且还受到乳腺癌微环境中乳腺癌基质细胞的影响。MSC调节不同类型乳腺癌细胞生长的复杂性，与其分泌大量生长因子（支持乳腺癌生长和血管生成）的能力相关，也与其通过促进单核细胞和巨噬细胞浸润而调节乳腺癌免疫微环境、以及抑制抗乳腺癌T细胞活性的作用有关。然而，MSC在乳腺癌转移中的作用尚未完全阐明。

对于乳腺癌移植瘤基质MSC的研究表明，MSC可增强异种移植物到肺部和骨骼的转移。MSC对乳腺癌转移的作用主要是通过其产生某些因子的能力所引起，如CCL5、CXCL12，这反过来对乳腺癌细胞发挥旁分泌作用，导致其入侵和（或）远处器官转移。其中，CXCL12已在乳腺癌转移中得以广泛的研究。除了其在支持乳腺癌生长和血管生成中的作用之外，有研究证明CXCL12对于帮助选择转移性乳腺癌细胞的骨转移也很重要。更有趣的是，具有CXCR4和CXCR7高表达的乳腺癌细胞，CXCL12的趋化因子受体容易迁移到CXCL12高表达的远端部位。用特异性拮抗剂系统性地阻断CXCR4，可阻止乳腺癌细胞的肺转移。然而，MSC产生的CXCL12在乳腺癌转移中的作用尚不明确。

既往研究报道，当存在TGF-β时，MSC产生的CXCL12可能被抑制，从而表明TGF-β在调控乳腺癌转移中的潜在作用至少部分通过MSC引起。的确，TGF-β由MSC大量产生，乳腺癌细胞以及抑制性免疫细胞可通过诱导乳腺癌细胞的上皮间质转化过程，而促进乳腺癌迁移和入侵。从经典观念来看，TGF-β可结合TGF-β受体（TGFBR）2，从而导致TGFBR1的招引和磷酸化，进而激活下游的信号。

前期研究发现，当存在MSC时，TGF-β可通过抑制炎性细胞因子诱导的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在MSC的体外表达，而促进T细胞的免疫反应。然而，在乳腺癌转移中，MSC和TGFβ相互作用如何调节乳腺癌转移，尚未得到很好阐释。

本研究发现，当MSC中的TGF-β信号通路被阻断时，MSC在乳腺癌细胞模型中的转移前作用被撤销，从而表明TGF-β引起的MSC调控对于乳腺癌转移起着举足轻重的作用。TGF-β可下调CXCL12表达，限制乳腺癌转移。TGFBR2和CXCL12在MSC表达的双重抑制，已被证明可扭转TGFβ无反应的MSC对乳腺癌肺转移的作用，从而提供证据证明TGFβ-CXCL12轴在乳腺癌转移中的作用。

更重要的是，通过CXCL12的乳腺癌转移调控，与其在4T1细胞中的CXCR7调节有关。通过短发夹核糖核酸（shRNA）阻断4T1细胞中的CXCR7表达，可抑制乳腺癌转移。因此，这些数据表明，在乳腺癌原发部位由MSC产生的CXCL12可通过抑制4T1细胞中的CXCR7表达，阻碍乳腺癌转移，但是TGFβ可减少MSC产生的CXCL12对乳腺癌细胞的限制。

因此，TGF-β和CXCR7的上调，以及CXCL12的抑制，是临床侵袭性乳腺癌的突出特点、患者生存的预后指标，表明其在乳腺癌发病机制中的重要作用。该研究指出了MSC和乳腺癌细胞之间的TGFβ-CXCL12-CXCR7调控网络在乳腺癌转移中的作用。