孕激素受体缺失对可手术雌激素受体阳性乳腺癌患者预后的影响

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，目前已成为西方国家20～59岁女性因恶性肿瘤死亡的首要原因。在中国，每年约有27万女性被诊断为新发乳腺癌患者，而有近7万女性患者因乳腺癌而死亡。有研究显示，乳腺癌已成为继肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌之后造成中国女性死亡的第6大癌症。病理分子分型对乳腺癌治疗的指导意义已被确立。其中雌激素受体（ER）阳性患者均需接受内分泌治疗，以期达到减少复发转移、提高总生存率的目的。近年来的研究显示，除了人表皮生长因子受体2（HER2）的表型对ER阳性乳腺癌患者的预后存在影响外，孕激素受体（PR）也在其中发挥着重要作用。在西方人群中，管腔B型乳腺癌患者中，PR缺失是预示患者预后差的重要指标。而亚洲女性乳腺癌患者中的PR阳性表达分布与西方人群有所不同，趋于绝经前。

2016年9月23日，中华医学会官方期刊《中华肿瘤杂志》正式发表温州医科大学附属第二医院育英儿童医院乳腺外科马瑞民、温州医科大学附属第一医院肿瘤外科陈传志、林传琦、张玮、郭贵龙（通信作者）的研究报告，回顾性分析了温州医科大学附属第一医院2008年至2010年间手术治疗的318例女性ER阳性浸润性乳腺癌患者的临床病理特征及其预后资料，并根据PR表达状态进行分组，采用单因素和多因素统计分析方法，探讨了PR缺失对可手术的ER阳性浸润性乳腺癌患者预后的影响，通过分层分析进一步明确PR缺失影响的重点人群。

结果发现，318例患者中，PR阳性219例，PR阴性99例。318例患者的5年生存率为92.5%，5年无病生存率为87.2%。其中PR阳性组和阴性组患者5年生存率分别为94.6%和87.8%，差异有统计学意义（P=0.020）；5年无病生存率分别为89.8%和81.6%，差异有统计学意义（P=0.019）。单因素分析显示，肿瘤大小、pT分期、淋巴结转移数目、临床分期、PR表达是影响患者总生存的因素（均P＜0.05）；pT分期、淋巴结转移数目、临床分期、PR表达是影响患者无病生存的因素（均P＜0.05）。多因素分析显示，pT分期、淋巴结转移数目、PR表达是影响ER阳性浸润性乳腺癌患者无病生存和总生存的独立因素（均P＜0.05）。分层分析显示，肿瘤≤2cm或Ⅰ期患者的PR状态与预后无关（均P＞0.05）。绝经前患者中，PR阴性较PR阳性患者的总生存和无病生存差（均P＜0.05）。

因此，PR缺失是可手术ER阳性女性乳腺癌患者预后不良的独立因素。当肿瘤＞2cm或分期较晚或患者处于绝经前状态时，PR缺失将发挥更强的预后预测作用。

研究者说

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，不同分子表型乳腺癌患者有着不同的预后与治疗方案。其中ER阳性患者推荐内分泌治疗，且绝大部分均需接受化疗，而伴有HER2过表达者推荐采用曲妥珠单抗治疗。近年来，有学者发现，PR缺失的管腔B型乳腺癌患者预后较差。圣加仑共识中更是强调PR在管腔B型乳腺癌分类中起重要作用。而且已被证实，PR与孕激素结合后，可激活下游的WNT4信号与核因子κB受体活化因子配体通路（RANL），促进乳腺癌的发生与发展。

本研究中，我们发现，女性ER阳性浸润性乳腺癌患者中PR阴性组患者的总生存和无病生存，均明显差于PR阳性组（均P＜0.05）。而肿瘤较大（直径＞2cm）、分期较晚（Ⅱ、Ⅲ期）的患者，PR缺失对其不良预后的预测作用更强。这提示我们，需要对PR缺失的ER阳性患者，尤其是肿瘤较大、分期较晚的患者进行更积极的治疗。因为ER阳性患者中，当PR表达缺失时，即使ER的免疫组化结果显示阳性也很可能是无效性表达，并不参与乳腺癌的发生过程。而且若伴随HER2过度表达，可通过与ER下游通路的交联，反馈性下调ER与PR的表达，同时促进肿瘤演进。另外，通过检测ER和PR的mRNA阳性表达，当PR不表达或极低表达时，患者并不能从他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂治疗中获益。更重要的是，PR缺失本身就是接受化疗的重要指征，其对化疗的敏感性远高于PR阳性患者。本研究中，化疗并未使ER阳性患者获得明显的生存受益，这可能与入组PR阳性患者所占比例高有关，也可能与随访时间有限有关。因为服用雌激素受体调节剂的ER阳性患者中出现复发的时间偏晚，其中一半以上均为6～15年；但化疗的获益多表现在前5年内。而对于肿瘤≤2cm的患者，本研究结果显示，PR阴性与阳性患者的预后类似。尤其是肿瘤≤2cm且淋巴结阴性患者（Ⅰ期）在接受化疗后预后较好。但目前尚不能明确化疗在该部分患者中的必要性。

本研究中，我们还发现，绝经前患者的PR缺失明确提示有较高的复发转移风险与死亡风险。值得注意的是，绝经前患者PR阳性表达率明显高于绝经后患者（P＜0.001）。这很可能是亚洲女性乳腺癌的特征之一。分析其原因，可能与绝经前乳腺癌患者激素水平很难被抑制或是单纯被雌激素受体调节剂拮抗有关。而且绝经前患者PR表达阴性时，其淋巴结转移风险也随之明显升高。这些均预示着绝经前PR缺失患者预后不良。

综上所述，PR缺失是提示ER阳性可手术女性浸润性乳腺癌患者预后不良的独立因素。当肿瘤＞2cm或分期较晚（Ⅱ期或Ⅲ期）或是患者未绝经时，PR缺失将在ER阳性乳腺癌患者的不良预后中发挥更强的预测作用。但由于本研究是回顾性分析，不可避免地存在一定的选择偏倚，且由于样本量有限，无法再进行细化或多重分层分析，限制了更加深入的探讨。因此，需要更大样本量、前瞻性的研究进一步验证本研究的结论。