紫丁香研究与乳腺癌仿制药之争妍

编者按：1988年，瑞士罗氏与美国基因泰克的曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）上市以来，已被证实对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的早期术前新辅助和术后辅助、晚期转移治疗有显著效果。不过，其欧盟专利已于2014年到期，美国专利也将于2019年到期。继印度百康与美国迈兰的MYL1401O、韩国赛尔群的CT-P6、韩国三星的SB3之后，美国安进与艾尔建的ABP980也加入了赫赛汀仿制药大军，于2013年启动了挑战赫赛汀的随机双盲对照研究，代号：紫丁香（LILAC）。与其他赫赛汀仿制药不同的是，该研究为术前新辅助＋术后辅助治疗，而且除了研究组、对照组，还设置了转换组。

2018年6月4日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表德国乳腺癌研究协作组、博特罗普妇产科医院、马里安医院、意大利米兰大学欧洲肿瘤研究所、西班牙莱里达大学阿诺德维拉诺瓦医院、巴西血液学肿瘤学研究中心、塞尔维亚肿瘤学放射学研究所、美国安进的LILAC研究报告，比较了ABP980与赫赛汀用于术前新辅助＋术后辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌患者的临床安全性和有效性。

该多中心随机双盲主动对照3期等效研究（Lilac）于2013年4月29日～2015年9月29日从主要位于欧洲和南美洲的20个国家97个研究中心，入组年龄≥18岁、经组织学证实为HER2阳性早期浸润性乳腺癌、东部肿瘤学组（ECOG）体力状态评分为0或1、计划接受新辅助化疗和乳腺肿瘤以及前哨淋巴结或腋窝淋巴结切除手术女性725例。蒽环类化疗4个周期后，根据区组置换设计（4个区组）通过计算机生成随机化方案，将患者按1∶1分配接受ABP980（364例）或赫赛汀（361例）。根据肿瘤大小分期、淋巴结状态、激素受体状态、紫杉醇给药方案计划、地理区域对随机分组进行分层。术前新辅助治疗方案为首次在90分钟内静脉注射紫杉醇175mg/m2＋ABP980或赫赛汀负荷剂量8mg/kg，随后每3周1次，每次在30分钟内静脉注射紫杉醇175mg/m2＋ABP980或赫赛汀维持剂量6mg/kg，共3次（或者根据当地治疗标准，每周1次，每次紫杉醇80mg/m2，共12次）。末次新辅助治疗给药后3～7周完内成手术，术后辅助治疗方案为每3周1次，每次ABP980或赫赛汀维持剂量6mg/kg，直至首次新辅助治疗用药后1年。患者入组时被随机分配术后辅助治疗时继续APB980、继续赫赛汀、赫赛汀转换为APB980。共同主要有效性终点为乳腺组织和腋窝淋巴结病理完全缓解率的风险差和风险比，由当地实验室对随机分配接受任何数量研究产品术前新辅助治疗并接受手术的所有患者进行评定。对随机分配接受任何数量研究产品的所有患者评定安全性。该临床研究查询编号：NCT01901146（美国）、CT2012-004319-29（欧盟）。

最终，可评定主要终点患者共计696例（ABP980组358例、赫赛汀组338例）。

由当地实验室评定的病理完全缓解率：

紫丁香：172/358（48%，95%置信区间：43%～53%）

赫赛汀：137/338（41%，95%置信区间：35%～46%）

风险差：7.3%（90%置信区间：1.2%～13.4%，上限超过预设等效临界值13%）

风险比：1.188（90%置信区间：1.033～1.366，上限超过预设等效临界值1.318）

由中心实验室评定的病理完全缓解率：

紫丁香：162/339（48%）

赫赛汀：138/330（42%）

风险差：5.8%（90%置信区间：-0.5%～12.0%）

风险比：1.142（90%置信区间：0.993～1.312）

术前新辅助治疗期间≥3级不良事件：

紫丁香：54/364（15%）

赫赛汀：51/361（14%）

最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少，两组患者各发生21例（6%）。

术后辅助治疗期间≥3级不良事件：

继续紫丁香：30/349（9%）

继续赫赛汀：11/171（14%）

换为紫丁香：13/171（8%）

最常见的≥3级不良事件（继续ABP980、继续赫赛汀、换为ABP980）：

内部和外部感染：4/349（1%）、2/171（1%）、2/171（1%）

中性粒细胞减少：3/349（1%）、2/171（1%）、1/171（1%）

输液反应：2/349（1%）、2/171（1%）、3/171（2%）

2例患者死于与研究产品无关的不良事件：1例术前接受ABP980新辅助治疗时死于肺炎，另1例术前接受赫赛汀新辅助治疗术后转换为ABP980辅助治疗时死于感染性休克。

因此，根据当地实验室对肿瘤标本的评定，虽然风险比和风险差的90%置信区间下限表明了非劣效性，但是上限超过预设等效临界值，意味着非优效性不确定。根据中心实验室对肿瘤标本的评估，两种药物的敏感性分析推算值均在预设等效范围内，表明有效性相似。该研究的术前新辅助治疗和术后辅助治疗期间，ABP980与赫赛汀安全性结局相似。

对此，马德里大学肿瘤内科教授、格雷戈里奥·马拉尼翁医院肿瘤内科主任、西班牙乳腺癌研究协作组组长、癌症网络生物医学研究中心主任米格尔·马丁发表同期评论：紫丁香研究与抗癌生物仿制药之争妍。