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临床综合基因组学:转移癌突变多于原发癌

摘要:该研究结果强调了对转移肿瘤(不仅原发肿瘤)进行新鲜组织(不仅存档组织)活检的重要性。在转移和治疗的过程中,肿瘤也在不断发展,需要对转移肿瘤进行活检,然后提出治疗方法,而不是使用原发性肿瘤的存档组织。

本期《自然》封面所示概念图展示了个体多种癌细胞从原发部位扩散到其他部位,即癌细胞转移的情况。图中的原发癌包括前列腺癌(蓝色)、乳腺癌(粉色)、肺癌(绿色)和结肠癌(橙色)。

2017年8月17日,英国《自然》正式发表密歇根大学、纪念斯隆凯特林癌症中心、霍华德休斯医学研究所的临床综合基因组学研究报告,发现转移癌突变多于原发癌。

密歇根大学(UM):美国密歇根州的世界名校,建校于1817年,是美国历史最悠久的公立大学之一,在全世界享有盛誉,有中西部哈佛之美称。有三个校区,分别是安娜堡、迪尔伯恩和弗林特。

密歇根州立大学(MSU):美国密歇根州东兰辛的公立研究型大学,简称:MSU,成立于1855年,是美国第一所依据1862年莫雷尔土地拨赠法案而成立的赠地大学,并作为后来建造赠地大学的典范,学校前身为密歇根州农业学院,是美国最早教授农业科技的高等教育机构之一。

斯隆凯特林癌症中心:1884年,纽约癌症医院创建于纽约曼哈顿。1899年,更名为:癌症与相关疾病治疗综合纪念医院。1916年,更名为:纪念医院。1945年,通用汽车公司董事长阿尔弗雷德·普里查德·斯隆与通用汽车公司副总裁兼研究总监、发明家、创新之父查尔斯·富兰克林·凯特林通过斯隆基金会捐赠400万美元创建斯隆凯特林癌症研究所,该独立研究机构毗邻纪念医院。1980年,纪念医院与斯隆凯特林癌症研究所正式合并,更名为:纪念斯隆凯特林癌症中心。凯特林(Kettering)为英格兰家族姓氏,故不宜译为女子名凯特琳(Caitlin、Caitlynn、Kaitlin、Kaitlyn),也不应译为女子名凯瑟琳(Catherine)。为了避免与痢特灵混淆,也不推荐译为凯特灵。

霍华德休斯医学研究所:美国非营利性医学研究所,位于马里兰州,由著名飞行员、工程师霍华德·休斯于1953年成立,截至2005年底,是美国规模最大的私人资金资助生物和医学研究的组织之一,仅次于比尔与梅林达盖茨基金会。

该研究对密歇根肿瘤学测序项目500位转移癌患者活检标本的DNA和RNA进行全外显子组和全转录组测序,对癌细胞基因组改变谱进行表征,其中包括生殖DNA的某些突变。

该研究共分析了30多种成人实体肿瘤、20多个转移部位,最常见的肿瘤为前列腺癌、乳腺癌、软组织肉瘤,最常见的转移部位为肝、淋巴结、肺、骨。每位患者平均观察到119个体细胞突变,与大多数癌症原发肿瘤相比,突变数量明显增加,归因于癌症侵袭性、累积突变时间延长、治疗的影响。不过,虽然突变数量增加,但是只有少数基因突变率高。大多数时候,这些突变集中于抑癌基因TP53、CDKN2A、PTEN、RB1或癌基因PIK3CA、AR、KRAS。

该研究还调查了这些患者的致病生殖系突变,通过比较肿瘤DNA与正常DNA进行确定,其中12%的患者带有可能致病的遗传突变,约为所有癌症患者的四倍。最终定位到63个可能致病的生殖系突变,大部分位于参与DNA修复的基因,如MUTYH、BRCA2、CHEK2、BRCA1。将这些突变率与外显子整合联盟的数据集进行比较,发现此次分析的队列人群更有可能携带致病的生殖系突变。

与此同时,该研究也分析了这些转移癌患者的转录组,发现与癌症相关的转录程序增加。与正常组织相比,转移肿瘤的增殖、应激反应和代谢增加。另一个关键发现是转移肿瘤表现为两个相互排斥的特征,一个是高度增殖,另一个为上皮间质转化。同时,可根据转移癌mRNA表达谱分成两组,将肿瘤分成两个亚型,一个是与增殖相关,另一个与分化相关。而这些亚型似乎与肿瘤对治疗的反应有关。

该研究发现转移肿瘤带有的突变比原发肿瘤更多,还发现相当一部分转移癌患者带有生殖系突变,增加了其癌症风险。转移癌的遗传突变比例很高,一旦这些突变基因被确定,患者家庭的其他人也可能携带该基因,使其癌症风险增加。如果合适,家庭成员可以寻求遗传咨询或额外筛查。

该研究结果强调了对转移肿瘤(不仅原发肿瘤)进行新鲜组织(不仅存档组织)活检的重要性。在转移和治疗的过程中,肿瘤也在不断发展,需要对转移肿瘤进行活检,然后提出治疗方法,而不是使用原发性肿瘤的存档组织。

该研究还表明除了DNA测序,RNA测序也可被用于表征转移癌的基因融合、转录特征和免疫微环境。一般而言,大多数临床测序工作只专注于DNA测序,虽然DNA测序能够揭示转移癌的基因改变,但是该研究表明RNA测序可揭示导致癌症的基因,或关闭基因就能阻止癌症的潜在机制,有助于确定治疗的潜在目标。此外,通过研究RNA,可以检测肿瘤微环境中的免疫细胞,可为免疫治疗仅对某些患者起作用提供线索。理解免疫微环境(浸润肿瘤的细胞类型)及其表达至关重要,可以提供关于免疫表型图谱,有助确定谁更容易对免疫疗法起效。

因此,并非所有的转移都相同,不同通路的推动,使其彼此完全不同,有些高度增殖,有些倾向于分化,这种互相排斥现象是新发现,有望指导开发新的癌症疗法。

对此,芬兰坦佩雷大学发表同期评论:人类转移癌基因组学使我们更接近基础科学与患者利益的融合。

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