乳腺癌转移之争再起风云

前情提要

2011年3月，美国《细胞》发表了瑞士洛桑联邦理工学院、美国麻省理工学院的肿瘤细胞十大基本特征，其中指出了组织浸润和转移的重要性（Cell.2011;144:646-474.DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013）。确实，在许多癌症中，癌细胞转移才是最致命的威胁。人们往往可以通过手术、药物、化疗、放疗成功治疗原发癌，然而癌症一旦转移到其他器官，就很难进行遏制。关于癌症转移，科学家们一般认为上皮肿瘤转移依赖于胚胎发育程序的激活，即上皮-间充质转化（EMT），但是EMT转化在癌转移中的重要性一直存在争议。

正方：2015年9月，英国《自然》发表美国麻省理工学院、新加坡基因组研究所、新加坡癌症科学研究院的研究报告，证实癌症干细胞出现于EMT之后，EMT赋予细胞种植新肿瘤所需的运动性和适应性，还赋予这些细胞抵抗标准化疗的能力，并利用小鼠模型显示在正常和癌变乳腺中哪些细胞表达相关主控调节因子Snail和Slug，后两者赋予乳腺细胞干细胞样性状。Snail阳性癌症干细胞与正常干细胞起源于不同的细胞群，正常干细胞定位于乳腺导管的一层；癌症干细胞出现于另一层，这意味着癌症干细胞并非源自正常干细胞。这是一个反复讨论的热点，最终获得证据（Nature.2015;525:256-260.DOI:10.1038/nature14897）

反方：2015年11月，英国《自然》发表美国康奈尔大学、休斯顿卫理公会医院、哥伦比亚大学、韩国顺天乡大学的研究，证实EMT并非乳腺癌肺转移的必要条件，挑战了EMT是乳腺癌转移至关重要效应因子这一传统观点，提供证据证实上皮性肿瘤细胞不需要转变至间充质细胞状态形成转移灶，但是该过程确实有助于癌症耐药。该研究建立EMT谱系追踪系统，在乳腺癌向肺脏自发转移模型中，利用间充质特异性Cre介导荧光指示开关系统在小鼠体内监测EMT过程。结果发现，在细胞大多为上皮状态的原发肿瘤内，小部分肿瘤细胞经历了EMT。值得注意的是，肺癌转移灶主要是由维持上皮表型的非EMT肿瘤细胞构成，通过miR-200过表达抑制EMT并未影响肺癌转移灶形成，EMT细胞转而显著促成化疗后复发肺癌转移灶形成。由于减少增殖、耐受凋亡及耐药相关基因表达增加，这些细胞在环磷酰胺治疗中生存下来，而miR-200过表达可以破坏这种耐药。该研究表明EMT靶向策略结合传统化疗治疗乳腺癌的潜力（Nature.2015;527:472-476.DOI:10.1038/nature15748）。

2017年7月，英国《自然》发表美国麻省理工学院、普林斯顿大学、圣路易斯华盛顿大学、宾夕法尼亚大学、圣迭戈加利福尼亚大学、德国埃尔朗根纽伦堡大学、西班牙米格尔埃尔南德斯大学的短篇通讯，进一步探讨了上皮-间充质转化（EMT）在乳腺癌转移中发挥的作用。

虽然2015年康奈尔大学等在两个小鼠模型发现癌细胞可以在不激活EMT进程的前提下进行转移，但是这些证据（证明EMT进程未在原发性肿瘤中表达）并不充分，EMT的作用并非单一的，相反代表了一系列相关的细胞生物学进程，其中每个进程都会赋予上皮细胞某些间充质性状，这些变化包括：EMT可以通过多种替代转录因子的表达诱导；激活EMT进程的细胞通常只会进行到部分完全间充质状态，获得的也只是部分不同间充质标记物，并且这种不完全性和可逆性质也被证明对转移至关重要；EMT进程在不同的组织中可能通过不同的方式表现出来。2015年康奈尔大学等的研究存在实验设计和观察上的潜在缺陷，比如采用的Fsp1-cre转基因，虽然该研究认为Fsp1是EMT起始的关键看家基因，但是许多研究证据表明Fsp1不是所有EMT进程的组成部分。此外，从残留转移性病变标本提取基因组DNA的PCR分析未能检测到Cre重组Snail等位基因，这表明这些残留转移可能由于原发肿瘤细胞Snail基因不完全缺失而导致。2016年11月，英国《自然》旗下《细胞生物学》发表中国药科大学、密歇根大学、赣南医学院、上海师范大学、东南大学附属中大医院、美国达纳法伯癌症研究所、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究证实上述说法，该研究发现Snail1可以抑制野生型p53在乳腺癌中的抗增殖、促凋亡作用，提供了EMT转录因子Snail在乳腺癌转移中关键作用的直接遗传证据（NatCellBiol.2016;18:1221-1232.DOI:10.1038/ncb3425）。因此，乳腺癌的转移确实依赖于EMT进程，EMT转移理论依然可行。