孕期高脂饮食可致乳腺癌风险跨代增加

环境和生活方式如饮食，对增加人类乳腺癌风险起关键作用。在妊娠前和（或）妊娠期间，母体和父体摄入高脂肪饮食，可增加几种临床前模型的乳腺癌风险。通过动物模型，可以揭示女性及其后代乳腺癌风险增加的生物学机制。最新研究发现，妊娠雌鼠摄入高脂肪饮食可致遗传变化，从而显著增加其后三代乳腺癌易感性。

2017年7月3日，英国《生物医学中心》旗下《乳腺癌研究》在线发表美国乔治城大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、弗吉尼亚理工学院暨州立大学阿灵顿研究中心的研究报告，发现当妊娠期胎儿原始生殖细胞运行至生殖器脊并开始分化为生殖细胞时，如果母体开始摄入高多不饱和脂肪酸饮食，将可引起乳腺癌风险跨代遗传增加。

该研究将妊娠C57BL/6NTac雌鼠于妊娠第10～20天喂食对照饮食（AIN93G，脂肪占18%的热量）或等热量高脂肪饮食（高n-6多不饱和脂肪酸玉米油，脂肪占40%的热量），随后第1～3代仅喂食对照饮食。

结果发现，高脂肪饮食母体后代与对照饮食母体后代相比：

第1代（P＜0.016）和第3代（P＜0.040）的7,12-二甲基苯并[a]蒽诱导乳腺肿瘤发生率显著较高。

第1代的肿瘤潜伏期显著较短（P＜0.028）肿瘤负荷显著较高（P＜0.027），第3代也有相似趋势。

该研究还对正常乳腺进行RNA测序，确定可能通过母体摄入高脂肪而增加乳腺癌风险的信号传导差异，分析表明高脂肪饮食母体后代与对照饮食母体后代相比，第1代和第3代分别有1587和4423个基因表达发生变化，其中48个基因在两代中变化相似。

定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）分析验证了高脂肪饮食母体第3代有13个挑选出来的基因表达上调和下调，高脂肪饮食母体第1代仅有基因表达下调。生物反应通路分析（IPA）确定Notch信号传导上调是高脂肪饮食母体后代的关键变化。

此外，知识融合差异依赖网络（KDDN）分析确定高脂肪饮食母体后代的10个节点基因与癌症风险增加（ANKEF1、IGFBP6、SEMA5B）、癌症治疗耐药增加（SLC26A3）、预后不良（ID4、JAM3、TBX2）、抗癌免疫力受损（EGR3、ZBP1）有相关性。

因此，妊娠期间母体摄入高脂肪饮食可致小鼠后代乳腺癌风险跨代增加。第3代与第1代的遗传机制可能不同，因为转录组可见显著较多变化。

上述动物研究结果可能为人类敲响警钟。