三管齐下：三阴性乳腺癌新希望

乳腺癌易感基因（BRCA）是一种肿瘤抑制基因，发生突变后即失去肿瘤抑制作用，乳腺癌风险增加。其中，BRCA1突变患者多为难治型三阴性乳腺癌，对激素疗法、HER2靶向疗法无效。

2017年6月7日，美国科学促进会《科学》旗下《转化医学》封面及首篇发表澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究院、墨尔本大学、彼得麦卡伦癌症中心、皇家墨尔本医院、帕克维尔综合家族癌症中心、美国北卡罗来纳大学的研究报告，发现顺铂化疗＋双重免疫检查点抑制疗法对抑制小鼠乳腺癌生长，改善生存有显著作用，有望攻克BRCA1突变相关难治型三阴性乳腺癌。

沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究院：澳大利亚历史最悠久的医学研究机构，于1915年由澳大利亚慈善家沃尔特·罗素·霍尔之妻伊丽莎·霍尔在其丈夫去世后设立的基金捐建，与墨尔本大学、皇家墨尔本医院等合作密切。

免疫检查点：可对免疫系统进行自我检查、防止其过度激活的保护机制。正是由于这种保护机制存在，人体免疫系统才不会对自己的细胞、组织和器官进行攻击。然而，某些肿瘤细胞利用该机制逃避免疫系统监控与攻击，导致肿瘤在人体内疯狂生长。免疫检查点抑制疗法是利用患者自身免疫系统的新型癌症治疗方法，可擦亮免疫细胞的双眼，使其不被肿瘤麻痹，从而激活其对肿瘤的杀伤能力，对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等多种癌症有显著疗效，但是既往并未在乳腺癌领域取得显著成效。

该研究首先利用Brca1缺陷肿瘤模型分析了肿瘤的突变负荷、免疫谱、对免疫检查点抑制剂的反应。结果发现，与BRCA1野生型相比，BRCA1突变三阴性乳腺癌的突变负荷、肿瘤浸润性淋巴细胞数量、免疫调节相关基因（PDCD1/PD-1和CTLA4）表达均显著增加。随后，研究对Brca1缺陷小鼠使用顺铂化疗＋双重免疫检查点抑制疗法（抗PD-1和抗CTLA4），小鼠表现出强烈的全身和肿瘤局部免疫反应，并伴树突细胞激活、抑制性FOXP3+调节T细胞减少、肿瘤浸润细胞毒性CD8+和CD4+T细胞激活等。

不过，无论单纯使用双重免疫检查点抑制疗法，还是单纯使用顺铂化疗，并无上述显著疗效。这可能是由于化疗杀死的一些肿瘤细胞可将肿瘤抗原释放进入血液，方便免疫细胞进行识别，这反过来会增强免疫疗法的效果。

因此，顺铂＋双重免疫检查点抑制疗法可以显著抑制体内Brca1缺陷肿瘤生长并改善生存，该发现可为临床治疗BRCA1相关三阴性乳腺癌提供理论依据。