老年乳腺癌的双靶向＋老药新用

编者按：对于老年人群，虽然转移性乳腺癌的发病率及其相关死亡率较高，但是我们对于老年患者癌症最佳治疗的认识远远不够。目前，对于HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗＋紫杉类为一线治疗标准方案。根据CLEOPATRA研究结果，帕妥珠单抗可以显著提高曲妥珠单抗＋紫杉类（多西他赛）一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的效果。不过，对于老年患者，紫杉类的不良反应风险较高。于是，一些学者想到了可以低剂量长期口服的氮芥类广谱抗癌老药：环磷酰胺。

2018年2月9日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）总部、荷语天主教鲁汶大学、朱尔博尔代研究所、法语天主教鲁汶大学、比利时布鲁日医院、安特卫普大学、意大利米兰大学、欧洲肿瘤学研究所、英国加的夫癌症中心、葡萄牙尚帕利莫基金会临床中心、法国居里研究所的研究报告，评价了双重抗HER2治疗±节拍化疗（低剂量连续化疗）对于HER2阳性转移性乳腺癌老年患者的有效性和安全性。

该EORTC老年工作组与乳腺癌组多中心非盲随机II期临床研究（EORTC 75111-10114）于2013年7月2日～2016年5月10日从欧洲8个国家30个中心入组经过组织学证实为HER2阳性转移性乳腺癌、转移病变未经化疗、年龄≥70岁或≥60岁经过确认伴有研究方案定义的功能限制、预期寿命≥12周、体力状态根据世界卫生组织量表评分为0～3分的80例患者，根据最小化法通过在线随机化系统按1∶1随机分配接受曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗±环磷酰胺（曲妥珠单抗：静脉注射，首次8mg/kg，随后每3周6mg/kg。帕妥珠单抗：静脉注射，首次840mg，每3周420mg。环磷酰胺：口服，每天50mg）。根据激素受体状态、既往HER2治疗、基线老年筛查对患者进行分层。主要终点为研究者根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评定两组之间6个月无进展生存相差是否≥10%。对于愿意接受治疗者进行疗效分析，对实际接受治疗者进行安全评定。对于所有病情进展患者均提供T-DM1。该研究已在美国政府临床研究网站（ClinicalTrials.gov）注册，编号：NCT01597414，并已完成。该研究由弗里茨·霍夫曼-拉·罗氏公司提供资助。

结果，总共入组患者80例，根据老年筛查评分（G8≤14分）其中潜在体质问题患者56例（70%）。中位随访20.7个月（四分位距：12.5～30.4）。

曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗39例，与曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋环磷酰胺41例相比：

中位随访时间：23.1、16.6个月（95%置信区间：3.6～16.8、6.7～24.8）

无进展生存率：46.2%、73.4%（95%置信区间：30.2～60.7、56.6～84.6；风险比：0.65，95%置信区间：0.37～1.12，P=0.12）

无进展生存期：5.6、12.7个月（95%置信区间：3.6～16.8、6.7～24.8）

3～4级高血压：6例（15%）、5例（12%）

3～4级腹泻：4例（10%）、5例（12%）

3～4级呼吸困难：2例（5%）、4例（10%）

3～4级疲劳：3例（8%）、2例（5%）

3～4级疼痛：2例（5%）、2例（5%）

3～4级血栓栓塞事件：0、4例（10%）

5级心脏毒性：1例（3%）、1例（3%）

无进展死亡：4例（死于心脏骤停、腹膜感染、呼吸衰竭、无特定原因猝死各1例）、1例（死于心力衰竭）

接受T-DM1治疗：14例、15例

中位随访时间：23.7、16.3个月（95%置信区间：3.5～29.5、8.3～18.4）

无进展生存率：55.5%、43.9%（95%置信区间：25.7～77.5、18.1～67.3）

因此，对于HER2阳性转移性乳腺癌老年体弱患者，低剂量连续口服环磷酰胺＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗，与曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗相比，中位无进展生存增加7.1个月，安全性可接受。曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋低剂量连续口服环磷酰胺，疾病进展后继以T-DM1，可能延迟或取代该人群对紫杉类化疗的需求。

对此，弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心肿瘤内科教授小查尔斯·盖耶发表同期评论：对于老年体弱人群的临床研究是否满足需求？