染色体异常与衰老和肿瘤

2012年5月6日，在NatureGenetics发表的一篇文章指出，最近的两项研究显示，染色体较大的结构异常与增高癌症风险有关，这个论点已被证实，只有小部分人在癌前就可筛查。研究发现染色体的改变与年龄呈比例，特别是在50岁之后，还与癌症风险有联系。这项研究是由两家机构共同进行，美国国家癌症研究所(NCI)和基因环境学会研究院的科学家共同完成，并由美国国家人类基因图谱研究所赞助。NCI和基因环境学会研究院(GENEVA)均是国家卫生研究所的成员。研究的结果将发表在2012年5月6日的自然杂志之一的遗传学。

如在研究中提到的染色体结构异常现象，称之为“镶嵌”，是因DNA改变所导致，有些人有，而有些人没有。具有镶嵌的人同时拥有正常和变异细胞。

NCI癌症流行病学和遗传学部门和遗传转变实验室的主任StephenChanock说，这项研究基于大量病例反馈，随着年龄的增长，遗传镶嵌就会增加，可构成癌症因子。这一观点引起了对人类基因组重要的关注及其稳定性，并建议把对基因镶嵌的检测作为癌症或其他慢性疾病早查的一个手段。

通过对来自GENEVA机构及NCI相似项目的全基因组关联研究的资料质量控制检查，科学家开始观察染色体结构异常预期之外的频率。这项研究包括对成千上万患者的DNA常见差异的对比，以监测这些变异与已知的特征有何关联，比如癌症。起初，我们认为是这些异常时错误或是实验室程序方面的问题。但它们不断的以低频率出现，科学家才怀疑在总体的人群中，这些结构异常的频率是怎样?

先前，NCI研究员已有关于西班牙以人口为基础的遗传镶嵌现象报道。因为没有对总体人群就镶嵌频率精确的估计，NCI研究员通过对来自于13个GWAS31717名癌症患者及26136名非癌症患者的染色体镶嵌异常进行研究。类似的研究分析在华盛顿大学、西雅图、NHGRI合作单位以及NCI的GENEVA机构也有展开。16项GENEVA研究包括对不同年龄段的参与者和几种主要慢性病的研究，只有少数的几项研究就专注于癌症的结果。

该项由NCI领导的研究发现，在实体肿瘤患者中，遗传镶嵌异常更为频繁，与非癌症患者相比，0.97%比0.74%。此外，还发现染色体镶嵌异常在所有参与者中，虽然发生率不到1%，但可检测的频率与年龄呈正比。这符合GENEVA研究结果，50岁以上的患者遗传镶嵌更为频繁。

GENEVA研究员通过对50000余名参与者的血样进行分析，发现404名患者遗传镶嵌异常，大多数都是50岁以上，30岁以下只有0.2%，30-50岁镶嵌异常开始增加，60岁以后明显增加，75岁以上则高达2.5%。科学家提到，以往的报告表明，镶嵌异常在生命晚期的患者更为常见，这是因为它们随着时间增加和累积，和/或因为在体内镶嵌细胞的子代数量的激增，在老年患者人群中更容易检测到。

异染色质紊乱为人类衰老主因

一项把衰老过程与包裹紧密的细胞DNA束联系起来的研究可能导致预防和治疗诸如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病等老年性疾病的方法。学术期刊《科学》杂志4月30日对这项研究作了详细介绍。

据美国每日科学网站4月30日报道，在此项研究中，美国索尔克研究所与中国科学院的科学家发现，造成沃纳综合征——一种导致过早衰老和死亡的疾病——的基因突变导致了DNA束即所谓的异染色质的恶化。

这一发现是尖端干细胞与基因编辑技术结合的产物，它可能导致通过预防或逆转对异染色质的损伤，从而抵抗衰老相关生理衰退的方法。

研究论文的资深作者胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特说：“我们的研究结果显示，引起沃纳综合征的基因突变会导致异染色质的紊乱，而这种对DNA正常包裹方式的破坏成为导致衰老的关键原因，其影响超出了沃纳综合征的范畴。它将确认一种主要的衰老机制——即异染色质紊乱，而这一过程已被证明是可逆的。”

沃纳综合征是一种使人提前衰老的遗传疾病，在美国人口中的发病率约为20万分之一。患者在生命的较早时期即患上白内障、Ⅱ型糖尿病、动脉硬化、骨质疏松和癌症等老年性疾病，多数患者死于50岁前后。

这种疾病是由沃纳综合征RecQ解旋酶基因——简称WRN基因——的突变所引起的，该基因负责WRN蛋白质的生成。以往的研究证明，正常形式的WRN蛋白质是一种维持人体DNA的结构及完整性的酶。当在沃纳综合征的情况下，这种蛋白质发生突变，从而破坏DNA的复制、修复及相关的基因表达。这被认为是导致提前衰老的原因。不过，还不清楚突变WRN蛋白质扰乱这些关键细胞过程的确切方式。

索尔克研究所的科学家在这项研究中寻求精确地测定突变WRN蛋白质导致如此严重的细胞破坏的方式。为此，他们利用尖端的基因编辑技术删除人类干细胞中的WRN基因，从而构建了一个沃纳综合征细胞模型。这一干细胞模型使科学家获得了前所未有的在实验室研究迅速衰老细胞的能力。由此得到的细胞反映了真实的沃纳综合征患者体内的基因突变，因此这些细胞的衰老速度快于正常细胞。

通过更为密切的观察，科学家们发现，WRN基因的删除还导致了异染色质——即存在于细胞核中的包裹紧密的DNA——的结构破坏。

这种DNA束状形式起着控制基因活性的“操作面板”式的作用，并规范细胞复杂的分子结构。在束状异染色质外面的是控制异染色质结构的化学标记物，即所谓的表观遗传标签。例如，对这些化学开关的修改可以改变异染色质的结构，从而使基因得到表达或被抑制。

索尔克研究所的研究人员发现，WRN基因的删除将导致异染色质的紊乱，这表明WRN蛋白质对异染色质的维护有重要作用。事实上，在进一步的实验中，他们证明这种蛋白质与已知可以稳定异染色质的分子结构直接存在相互影响——从而首次以确凿证据揭示了突变WRN蛋白质与异染色质紊乱之间的直接联系。