海量的遗传变异“淹没了”肿瘤治疗之效
肿瘤内部异质性是癌症产生抗药性、转移性的主要原因。肿瘤发生是体细胞演化的过程,正如自然群体多样性一样,随机突变和自然选择是肿瘤内部异质性的主要进化动力。日本遗传学家木村资生指出,大量的遗传多样性无法仅用达尔文自然选择解释,继而他提出中性进化理论或非达尔文进化过程。虽然癌症生物学领域内达尔文进化过程驱动肿瘤多样性形成的观点已经根深蒂固,然而传统观念很可能大大低估了一个具有百万甚至上亿细胞数量的肿瘤内部的异质性和顽强性,从而无法完整系统地认识肿瘤内部遗传多样性的大小和空间分布以及肿瘤转移和抗性产生的能力。
最近,中国科学院北京基因组研究所和芝加哥大学合作,通过在一个肝癌切片上切取近300个样品和近2000倍覆盖度的基因测序和细致的数据分析,揭示了肿瘤细胞中遗传多样性水平远远大于预期。研究通过中性模型估算,一个直径约3.5厘米的肿瘤中携带了上亿个基因编码区的突变,高于以往的估算值几千倍。由于高度的遗传多样性分布在10亿甚至更多的肿瘤细胞群体中,成百上千的突变存在于较大克隆中(大于10000个细胞的克隆),而更多的突变只在小于100个细胞的小克隆中出现。正如研究员吴仲义所强调的:“由于具有这么多的突变,即使经过积极的治疗,具有特异突变的肿瘤克隆能够生存下来的概率是很高的,这些细胞可以增殖形成新的耐药性肿瘤克隆。”该成果于11月11日在线发表于《美国国家科学院院刊》。该研究是迄今为止,对肿瘤内部多样性程度最深入和彻底的分析,不但第一次刻画了肿瘤的空间克隆结构,同时通过建立肿瘤细胞群体遗传理论第一次对肿瘤的遗传异质性水平进行估算。这项研究还揭示了巨大的多样性在群体中如此迅速和大量的产生,远远超出了达尔文进化过程的估计。这使得在进化领域里,从20世纪80年代开始并持续了30年的选择与中性的辩论“突然变得与医学相关”。
在传统的达尔文理论中,少数有益变异使肿瘤细胞具有生长优势;随着时间的推移,这种有益突变将驱除所有有害的变异。因此,瘤内的遗传多样性是十分有限的。而这项研究则表明:肿瘤内部遗传异质性的演化实质上是细胞水平的非达尔文过程,在这个过程中,遗传变异会很快出现并快速累积,因此即使微小的肿瘤都可能具有非常高的遗传多样性。该研究并没有完全否认达尔文选择力在细胞水平上的作用,研究员吕雪梅表示,非达尔文过程可能并不能准确刻画(同一或不同器官)不同肿瘤之间的遗传异质性,或从非肿瘤向肿瘤演化的过程。而这项研究通过非达尔文过程来解释肿瘤内部遗传异质性,使得肿瘤内部遗传异质性第一次变得在理论上是可计算的。同时这项研究所估算出的肿瘤的高度遗传异质性也对肿瘤的临床治疗策略提出了明确的指示:高度的遗传异质性表明肿瘤细胞群体中存在抗性突变的概率很高,因此,为迅速清除肿瘤细胞通常所采用的化疗、放疗等杀伤性很强的策略,不但可能失效,甚至由于主要克隆被灭活反而会助长抗性克隆的膨胀和发展。
肿瘤的发生本质上是进化过程,进化遗传学和临床医学的交叉,无疑会给医学问题带来更多的启示和解答。该项目的主要负责人吴仲义和吕雪梅表示,以此为基础进一步展开的理论或实验上的研究,将会对临床有非常重要的影响;同时他们也特别感谢这一次参与到这项研究中的北大肿瘤医院的两位临床研究人员:田秀云和郝纯毅。文章的主要作者包括北京基因组所凌少平、胡正、杨祖玉、杨芳。该研究得到了国家自然与科学基金委重大研究计划、中国科学院先导项目、科技部“973”项目的支持。
用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥361、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。 (详见包装内部说明书)
健客价: ¥15补硒药。适用于低硒的肿瘤、肝病、心脑血管疾病病人或其他低硒引起的疾病。
健客价: ¥38本品适用于有胃肠道功能或部分胃肠道功能,而不能或不愿进食足够数量的常规食物以满足机体营养需求的应进行肠内营养治疗的病人,主要用于: 1.厌食和其相关的疾病; -因代谢应激,如创伤或烧伤而引起的食欲不振 -神经性/精神性疾病或损伤 - 意识障碍 - 心/肺疾病的恶病质 癌性恶病质和肿瘤治疗的后期 - 艾滋病病毒感染/艾滋病。 2.机械性胃肠道功能紊乱; - 颌面部损伤
健客价: ¥68用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗剂;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥39破血消瘦,攻毒蚀疮。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。
健客价: ¥32用于因自身免疫功能低下而引起的各种疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗;也可以作为肿瘤化疗辅助药物。
健客价: ¥76本品用于缓解由以下疾病引起的骨骼肌痉挛:1、多发性硬化、脊髓空洞症、脊髓肿瘤、横贯性脊髓炎脊髓外伤运动神经元病。2、脑血管病、脑性瘫痪、脑膜炎颅脑外伤。
健客价: ¥15用于各种原因所致的急、慢性肠道疾病和肠道功能紊乱,如肠易激综合征、非感染性腹泻、肿瘤治疗引起的肠道功能紊乱和放化疗性肠炎;亦可促进创伤或术后肠道功能的恢复。
健客价: ¥27清热解毒,消肿散结。用于肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎属热毒壅盛证候者,并可用于癌症辅助治疗。
健客价: ¥12用于各种原因引起的白细胞减少症。亦可用于预防癌症放疗、化疗后白细胞减少。
健客价: ¥22治疗儿童和成人的胰腺外分泌不足。 胰腺外分泌功能不足常见于(但不限于):囊性纤维化、慢性胰腺炎、胰腺切除术后、胃切除术后、胰腺癌、胃肠道旁路重建术后(如毕Ⅱ式胃大部切除术后)、胰管或胆总管阻塞(如肿瘤所致)、西蒙-席汉氏综合症。
健客价: ¥40本品用于下列疾病的辅助治疗: 1.心血管疾病,如:病毒性心肌炎、慢性心功能不全。 2.肝炎,如:病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎。 3.癌症的综合治疗:能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。
健客价: ¥34调补气血,扶正固本。用于癌症、慢性肝炎的辅助治疗。
健客价: ¥37补肺益气。用于肺肾两虚所致咳喘、浮肿等症,亦可用于各类肾病、慢性支气管哮喘、慢性肝炎及肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥26消肿散结、清热解毒,用于肺炎,阑尾炎。蜂窝组织炎,大剂量用于肿瘤。
健客价: ¥7临床可用于辅助治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹、血小板减少、多次感染综合征及
健客价: ¥14活血化瘀,散结消肿,解毒止痛。对毒瘀内结所致的肿瘤患者具有缓解症状,缩小瘤体,提高机体免疫力,延长患者生存时间的作用。
健客价: ¥21扶正固本,滋阴壮阳,解毒散结。用于阴阳两虚所致的神疲乏力,头晕耳鸣,健忘失眠,腰膝酸痛,阳痿早泄,夜尿频多及癌症放疗、化疗的的辅助治疗。
健客价: ¥191.心血管疾病,如病毒性心肌炎、慢性心功能不全;2.肝炎,如病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎;3.癌症的综合治疗,能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。
健客价: ¥9补虚损,益精气,保肺益肾,扶正固本。用于乙型慢性活动性肝炎,肝硬化;房性、室性早搏,心动过速、心动过缓;顽固性失眠症及肾病综合症,癌症辅助治疗。
健客价: ¥28.5清热解毒,凉血利咽。用于肺胃热盛所致的咽喉肿痛、口咽干燥;急性扁桃体炎见上述证候者。
健客价: ¥13用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥24补硒药。用于低硒的肿瘤、肝病、心脑血管疾病病人或其他低硒引起的疾病。
健客价: ¥33