肿瘤细胞免疫原性低下

MHCI类分子减少或缺乏

肿瘤细胞抗原表达显示异质性和遗传不稳定性。如肿瘤抗原编码基因往往发生突变或丢失，导致不能有效地表达与正常细胞有质或量差别的抗原；某些肿瘤细胞表达的抗原即使正常细胞不存在，由于其免疫原性极弱，而无法诱导特异性的免疫应答；或者某些弱抗原反复刺激宿主免疫系统，使之产生免疫耐受。而且肿瘤细胞往往比正常细胞表达更多的黏蛋白和多糖分子，造成肿瘤抗原被多糖所覆盖成为隐蔽性抗原；有些肿瘤细胞可分泌刺激因子活化宿主凝血系统，造成肿瘤细胞外形成纤维蛋白外壳(fibrincocoon)，隔离了肿瘤抗原。宿主对某些肿瘤抗原的免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原减弱或丢失，被称为抗原调变(antigenmodulation)。这些都会妄免疫活性细胞无法有效地识别肿瘤抗原，从而使肿瘤细胞逃避机体免疫攻击。除此之外，下列重要因素参与决定肿瘤细胞显示不良的免疫原性。

MHCI类分子减少或缺乏：实验发现，用抗MHCI类分子单抗可阻断CTL对肿瘤细胞的攻击；各种组织类型的肿瘤中MHCI类分子表达减少或缺乏，可造成肿瘤在宿主体内持续性生长、转移性增强和预后不良。已知人类肿瘤细胞中MHCI类分子表型改变至少有下列四种形式：①全部丢失，包括HLA-A、B、C；2HLA一条单元型丢失，即HLA-A、HLA-B、HLA-C三位点等位基因均丢失一牛；③某一个位点丢失；④某一个等位基因丢失。

肿瘤细胞异常的HLA表型

A。正常细胞HLAI类分子表型(举例)。肿瘤细胞异常HLAI类分子表型；B。全部丢失，包括HLA-A、HI．A-B、HLA-C；C。HLA一条单元型丢失，即HLA-A、HLA-B、HLA-C三位点均丢失一半等位基因；n某一位点丢失(此处为HLA-B或A位点)；E。某一等位基因丢失(此处为HLA-B44)。

抗原加工处理缺陷

LMP和TAP是肿瘤抗原加工过程中的重要成分，肿瘤细胞遗传的不稳定可能造成LMP和TA户基因的突变、丢失。某些病毒产物(HSV-ICP47)在胞内抑制I。MP活性，干扰TAP蛋白功能，从而阻止抗原肽形成和其转运进入内质网，影响MHCI类分子和抗原肽的结合及其在肿瘤细胞膜上的表达。现近发现，在体外培养的某些人体肿瘤细胞系中LMP-2、I-MP-7和TAPl、ATP2在mRNA和蛋白水平上均有不同程度下降)。

抗原加工处理缺陷

某些病毒在肿瘤细胞内可抑制蛋白酶体活性，阻断TAP转运，干扰MHC分子合成及其与抗原肽的结合等，从而影响MHC分子-抗原肽复合物在肿瘤细胞膜上的表达和CD8CTL对肿瘤细胞的识别。

同样对手术切除标本中的黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌进行测定，也显示有不同程度的TAP蛋白和MHCI类分子的丢失。在恶性转移性肿瘤中，TAP蛋白和MHCI类分子丢失频率比原发性肿瘤明显升高。应用TA户基因转染至其缺陷的肿瘤细胞或INF-丁诱导肿瘤细胞TAP蛋白表达，可恢复或促进MHCI类分子提呈的抗原肽在肿瘤细胞表达，增强CTL杀伤靶细胞的敏感性。

缺乏协同刺激信号

T细胞激活除了需要通过TCR识别MHC分子提呈抗原肽产生的第一信号外，还需协同刺激信号，如通过C1928与B7分子和某些黏附分子相互作用。许多肿瘤细胞往往缺乏B?分子或其他黏附分子，无法

为T细胞激活提供第二信号。现发现，某些淋巴瘤细胞表面不表达或低表达黏附分子ICAM-1或LFA-1，导致刺激自体和同种异体T细胞应答能力降低，在无足量的APC存在下，人黑色素瘤细胞多次刺激T细胞反而造成T细胞无能(anergy)。而通过转基因技术，将乃尸基因转染黑色素瘤细胞，发现B?阳性的瘤细胞具有直接激活CTL的能力，产生抗肿瘤免疫应答。

受体介导的NK细胞激活机制

MHCI类分子是KIR配体，连这些耗子药产生抑制性信号，可抑制NK细胞激活。当肿瘤细胞I类分子表达下降或缺陷，缺乏炎症信号，导致NK细胞激活，发挥杀伤效应。

肿瘤逃避免疫攻击的机理

1.瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分：多数肿瘤抗原免疫原性较弱。宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而逃避免疫攻击（称为“免疫调变”）。抗原加工呈递障碍，如抗原肽转运子（TAP）、MHC分子表达异常或无表达；肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭；粘附分子及协同刺激分子的缺乏引起免疫耐受。

2.免疫选择：肿瘤形成过程中免疫原性强的肿瘤被消灭，弱免疫原性的不敏感肿瘤被选择性的保留下来，并进一步发展。

3.免疫抑制性细胞：肿瘤抗原特异性和非特异性抑制细胞主要来自调节性T抑制性细胞（Treg）和抑制性巨噬细胞等。Treg为CD4+CD25+的T细胞，人们还发现Treg表达CTLA-4和Foxp3。临床肿瘤患者体内Treg比例较正常人高。Treg可抑制IFN-g、IL-2的成生，抑制CTL抗肿瘤的作用。活化的单核细胞医药批发巨噬细胞既可增强抗肿瘤免疫，又可产生免疫抑制因子，如前列腺素E2（PGE2）抑制淋巴细胞的增殖，抑制NK和T细胞的杀伤效应。抑制性巨噬细胞是否为特异分化阶段的巨噬细胞，还是巨噬细胞某个亚群尚不清楚。

4.淋巴因子产生异常与Th1/Th2漂移：

1.Th1和Th2细胞特点：CD4+T辅助细胞分为两个亚类Th1和Th2。活化的Th1产生的细胞因子以IL-2、IFN-g、TNF-b等为主，强化细胞免疫；活化的Th2产生的细胞因子以IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等为主，促进体液免疫。两者的前体细胞为Th0。Th0分化的方向取决于某些细胞因子（如IL-4、IL-12等）。

5.免疫抑制因子：

1.肿瘤来源的免疫抑制因子：肿瘤细胞可产生IL-10、TGF-b、PGE2抑制NK和T细胞抗肿瘤作用。

2.可溶性IL-2受体（IL-2R）：除了Treg细胞和巨噬细胞产生免疫抑制因子外，活化的T细胞、NK、巨噬细胞膜上的IL-2R游离下来成为可溶性IL-2R（SIL-2R），它竞争结合IL-2而干扰了IL-2免疫增强功能。

6.免疫细胞功能异常：荷瘤宿主外周血获得的树突状细胞往往对抗原递呈有障碍。肿瘤患者T细胞CD3分子的z链常常表达下降或缺失，导致T细胞的活化障碍。