结直肠癌精准医疗：我们在路上

结直肠癌是我国乃至全球高发的恶性肿瘤，发病率和死亡率长期高居恶性肿瘤前列。基于基因检测治疗策略的选择在提升结直肠癌的诊治水平中发挥巨大作用，在精准医学的大背景下，新近一项全国范围针对结直肠癌全程管理项目——泛生子「春晓计划」华北区项目正式启动，该项目旨在推进基因检测的临床应用，为结直肠癌诊治精准化助力。

值项目启动之际，丁香园采访了山东省医学科学院附属医院徐忠法教授、山东大学齐鲁医院何庆泗教授、山东省千佛山医院夏立建教授，就当前我国结直肠癌诊治现状和基因检测对诊治的指导作用等问题进行探讨。

结直肠癌预防诊治的进展

夏立建教授说，结直肠癌是一种「富贵病」，随着我国人民生活水平的提高，饮食习惯、环境因素的改变，大肠癌的发病率逐渐升高，防治任务越来越重。夏教授毫不讳言，我国结直肠癌诊治现状并不尽如人意，主要原因是我国以晚期患者为主，这与我国公众的健康理念和早癌防治落后于欧美有关。

结直肠癌的一级预防主要是针对饮食和生活习惯的干预，开展难度较大。对于占全部病例10%的遗传性结直肠癌，如lynch综合症、家族性腺瘤性息肉病（FAP），基因筛查是有效的一级预防手段，但国内对其认识和重视刚刚起步，有待深入研究和加强宣教。当前关注更多的是二级预防，但由于病人和基层社区医生认识不足，以及国家相关投入较少，目前开展相对不足。同时，早期发现手段局限于大便隐血结合内镜检查，缺乏更灵敏高效的手段。

同时夏教授就结直肠癌诊治的热点问题做了介绍。夏教授指出结直肠癌伴肝转移能手术切除就同时切除，如不能同时切除，在切除顺序上并无硬性规定，若原发灶已有梗阻或出血，就要先切除原发灶，为后续治疗创造机会。由于Kras野生型左右半结肠癌在流行病学、病理特点、免疫环境、分子病理类型和预后等方面不尽相同，因此在治疗上也趋于细化，基于基因检测结果分别选择EGFR单抗或VEGF单抗治疗，但认为左右半结肠癌是两种疾病还为时尚早。对于低位直肠癌，日本的标准术式是直肠系膜切除术联合低位直肠癌侧方淋巴结清除，夏教授指出，已发现侧方转移发生率非常低，仅为8%，当前国内的共识是更重视腹膜反折以下的对侧方清扫。对于直肠癌患者放化疗后的等待-观察治疗策略，夏教授则直言尚无定论。

何庆泗教授重点强调了多学科综合诊疗（MDT）在选择更好的治疗方案、提升生存率方面的价值，对于前述存在争论的治疗难点，MDT也有助于针对具体病人采取具体策略，延长患者寿命。他同时指出，MDT虽已广泛开展，但在规范性上还有待加强。

基因检测大有可为

何庆泗教授指出，结肠癌的发生是多基因、多步骤的复杂过程，如能准确测出每个人的异常基因，找出病因，对疾病的预防、治疗都有很大的作用。他特别提到遗传性结直肠癌，基因检测对这类患者及其家属的预防有很高指导价值。同时，基因检测在靶向治疗中发挥很大作用。

徐忠法教授和夏立建教授重点介绍了基因检测在结直肠癌临床的应用，包括发病因素、预后因素、耐药基因以及指导分子靶向治疗等多方面，并充分肯定了液体活检这一手段的应用优势。在预防方面，主要是遗传性结直肠癌的筛查和风险管理，通过基因检测可更早发现癌变患者以及对患者家人进行筛查。在早期诊断方面，一些新的肿瘤标记物或者分子片段已初现优势，如Septin9、粪便DNA等。夏教授介绍了他关于Kras、APK、p53等抑癌基因用于早癌筛查的研究，他认为当前基因检测主要是评估早癌的危险性，以指导后续干预手段的选择。

两位教授均指出基因检测更多的价值体现在指导治疗决策。首先是通过Kras、BRAF等基因的检测指导甄别靶向和化疗药物的获益人群，并可监测疗效及耐药的发生，指导及时调整治疗。在II期结肠癌的辅助化疗选择上，鉴于IIA和IIB期患者存在较大的生存率差别，但II期患者从术后辅助化疗中获益的比例仅为2～5%，因此有必要甄别出需要且能从辅助化疗真正获益的患者，且提供合适的化疗。已知的如DNA错配修复检测和微卫星不稳定性检测等，不仅有预后指导意义，且可作为预测5-氟尿嘧啶类药物辅助化疗疗效的分子标记。再如对左右半结肠癌治疗的指导，已发现对于Kras野生型患者，EGFR单抗在左侧病变患者的获益明显优于化疗和VEGF靶向治疗，而在右侧病变患者获益很小。当前大热的PD-1为代表的免疫治疗在高度微卫星不稳定、错配修复缺陷的结直肠癌患者中有效率较高。夏教授还指出，对于目前尚存争议的治疗难点，也必将依赖基因层面深入研究提供答案。

结直肠癌精准医疗：任重道远

自精准医疗计划提出以来，中国的精准医疗中心和公司如雨后春笋般涌现。何庆泗教授指出，精准医疗是前沿，它打开了一个窗口，给了一个视野，提供了新的方法和思路。但还有很长的路要走，有待通过和临床结合，开展更精细的研究和大样本调查，找出关键性的基因突变及其关键产物，找到不同病人疗效不同的原因，为结直肠癌的治疗带来更好的效果。

徐忠法教授是春晓计划华北区项目的牵头专家。他指出，虽然开展结直肠癌基因检测研究的公司众多，但真正有核心竞争力的不多。此次结直肠癌多中心项目与泛生子公司合作开展，是因为该公司在结直肠癌基因检测方面具备较强的实力，尤其是针对结直肠癌推出的全外显子检测、全面509基因检测、标准203基因检测、优选51基因检测及MSI微卫星不稳定检测等产品，具有一定的适用性，也比较符合该领域研究的发展方向。徐教授说，通过春晓计划，我们希望借助公司提供的资源开展回顾性研究总结经验，并为继续深入探究结直肠癌治疗和预后相关基因提供支撑，为指导结直肠癌精准医疗提供借鉴，从而针对性地提高医疗水平，把有限的资源用在刀刃上。

小结

基因检测对临床实践的推动作用越来越明显，如何庆泗教授所说，基因检测对攻克肿瘤有不可替代的作用。基于基因检测的结直肠癌精准医疗已经有了良好的开端，而春晓计划的实施将促进既有成果在临床层面的深入广泛开展。结直肠癌的精准医疗，我们在路上。