新技术超越基因测序：揭示“癌中之王”致病基因

德国慕尼黑工业的研究人员利用一项新技术鉴别出了基因测序难以辨认的癌症病因，揭示出了大量从前未知的胰腺癌基因。其有望推动对于这一目前仍知之甚少的疾病的研究。相关论文发表在12月8日的《自然遗传学》（NatureGenetics）杂志上。

胰腺癌是恶性度高、预后差的一种肿瘤，在过去的40年里患者的5年生存率一直在5%左右。由于胰腺的位置隐蔽，早期胰腺癌很难被发现，多数患者确诊时已是晚期，加之病死率极高，因此被称为“癌中之王”。

这一技术是通过将称作为piggyBac转座子的DNA片段导入到小鼠基因组中来起作用的。转座子能够在基因组中四处跳跃，将自身重新插入随机位点，在每个小鼠细胞中生成不同的突变，这触发了癌症形成。通过在肿瘤中追踪这一转座子的指纹，研究人员发现了受累的致癌基因。这是研究人员首次操控PiggyBac工具在小鼠的个别组织中诱导癌症，现在这一方法可用于研究所有的癌症类型。

尽管基因组测序可以高精确度鉴别所有类别的遗传变异，却难以解读其中的一些改变。例如，在癌症中有数百或数千个基因被发现在转录或表观遗传水平上出现了异常调控，这意味着它们并没有发生突变而是被开启或关闭。在这样大量的基因中精确找到少数的致癌事件非常的困难。由于转座子可以直接跳跃到相关基因中，PiggyBac筛查可以让这种大海捞针的搜索变得更容易。并且，这一工具还可监测小鼠体内的肿瘤形成，因此研究人员还能够看到癌性突变的影响，以及它们推动疾病进展的机制。

慕尼黑工业大学和德国癌症研究中心的RolandRad教授说：“近期在癌症基因组测序中取得的一些进展提供了有关癌症潜在遗传事件的一些非凡见解。尽管如此，我们仍远未充分认识驱动癌症形成的分子过程的复杂性。在小鼠中进行无偏倚的全基因组筛查使得我们能够从不同的角度来查看癌症，解答采用其他方法无法解决的一些生物学问题。”

这项研究鉴别出了许多从前未知的、与胰腺癌相关的基因，包括Foxp1，在所研究的49个小鼠肿瘤中转座子以非常高的频率击中了它。在诱导Foxp1的地方，肿瘤从胰腺扩散到了其他的器官，表明这一基因驱动了癌症进展。当研究人员检测人类样本时这一研究发现得到了证实，他们发现在已发生转移的癌症中有高水平的FOXP1基因产物。

在许多小鼠中，转座子插入到了基因组的非编码区域。这些插入准确地定位了与一些致癌基因调控相关的增强子区域。此外，与人类相似，小鼠形成了各种亚型的胰腺癌，它们不仅显示差异性的镜下特点，也表现不同的临床行为。这项研究发现了负责触动这些癌症亚型形成的一些分子过程。

研究人员现正更密切地检测这项研究发现的一些胰腺癌基因，希望能够找到针对这一疾病的有效药物。到2030年胰腺癌将成为第二位的癌症死亡原因。一些实验室也已开始利用这一技术调查其他组织的癌症。