癌症新突破：基因绝缘子突变

来自Broad研究所(BroadInstituteofMITandHarvard)和麻省总医院(MassachusettsGeneralHospitalandHarvardMedicalSchool)的研究人员揭示了一个全新的癌症生物学机制----一向被称为管家基因异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变后，能使两个原本完全不相关的基因发生关联并激活。这项发现揭示了在基因组中，存在一类称为绝缘子（insulators）的关键区域。绝缘子在物理上阻止了一个区域的基因与相邻区域中的控制开关及基因互作。当这些绝缘子在IDH突变肿瘤中失控时，它们会让一种强有力的生长因子基因落入一个总是开启的基因开关控制之下，形成一个强大的促癌组合。研究结果指出了一个有可能也驱动了其他癌症形式的一般过程。相关论文发布在12月23日的《自然》（Nature）杂志上。

本月早先时候，他们还发现焦点放在了与IDH1编码基因遗传密码改变有关联的脑肿瘤上。这样的改变或突变存在于三分之一的大脑神经胶质瘤，以及一些血癌、皮肤癌、软组织癌和软骨癌症中。

论文资深作者、Broad研究所成员、麻省总医院病理学教授BradleyBernstein说：“这是一个全新的致癌机制，我们认为它不止适用于脑瘤，还有其他的癌症形式。人们普遍认为致癌基因可由DNA序列改变异常激活。但在这种情况下，我们发现基因组折叠方式发生改变开启了一种致癌基因。”

当从一端向另一端延伸时，人类基因组的测量长度可达到约6.5英尺。尽管它是由一些较小的、不同的片段（染色体）构成，当前公认基因组片段是在三维空间中错综复杂地折叠在一起，使得它们能够紧密地纳入到细胞的微小范围内。不只是包装，这些基因组折叠还包含一系列的物理环，就像系住的鞋带环一样，让遥远的基因和基因控制开关更为靠近。

通过构建这些环（总共大约有1万个这样的环），基因组利用它们来调控了功能。“人们越来越清楚地认识到，基因组的功能单位并不是染色体或甚至是基因，而是这些环状结构域，它们在物理上与相邻环结构域分开并由此隔绝，”Bernstein说。

但Bernstein的研究小组并没有着手研究基因组的这种高阶包装。转而，他们试图在分子水平上更深入地了解胶质瘤，包括高度侵袭性胶质母细胞瘤。在过去的20年里这些通常无法治愈的恶性肿瘤在治疗方面取得的进展相对较小。

为了解开这些肿瘤的生物学，Bernstein和同事们梳理了大量来自近年癌症基因组计划，包括癌症基因组图谱（TCGA）的数据。他们在IDH突变肿瘤中发现了一种不同寻常的倾向：当生长因子基因PDGFRA开启时，距离遥远的一个基因FIP1L1也会开启。当PDGFRA关闭时，FIP1L1也会关闭。

以前发现IDH突变在许多肿瘤中都发挥重要作用，包括胶质瘤。IDH突变编码的蛋白能驱动肿瘤代谢，以及影响2-hydroxyglutarate代谢，包括TET家庭成员。TET酶能移去DNA甲基化，从而引发下游基因一系列变化。因此，IDH突变胶质瘤也同时会显示出CpG岛甲基化表型（G-CIMP）。这项研究显示，IDH突变的胶质瘤显示在cohesin和CTCF结合位点的超甲基化（hypermethylation）行为，它结合甲基化敏感的绝缘子蛋白。当生长因子基因PDGFRA开启时，距离遥远的一个基因FIP1L1也会开启。当PDGFRA关闭时，FIP1L1也会关闭。减少CTCF结合可以使绝缘子功能丢失，以及异常基因功能激活。如果去甲基化，可以部分逆转绝缘子功能，下调PDGFRA。

“这真的很奇怪，因为我们在其他情况下没看到这种基因表达标签——我们在无IDH突变的胶质瘤中没看到它，”Bernstein说。

使得这一标签突显出来的是讨论中两个基因定位在不同基因组环，被一个绝缘子隔离。就像鞋带环在中心结处聚集到一起，基因组中的两个绝缘子彼此结合，形成一个环。这些绝缘子通过多个蛋白的作用连接在一起，这些蛋白结合了基因组的特定区域——CTCF位点。

Bernstein和研究小组惊讶地发现在整个基因组都可以看到这一奇怪的现象，涉及许多其他的CTCF位点和基因对，表明IDH肿瘤基因组隔绝整体遭到破坏。但这是如何发生的，是IDH在起作用吗？

IDH基因突变是通过大规模测序肿瘤基因组获得的一个早期成功的故事。历史上，IDH基因被认为是普通的“管家”基因，而不大可能是基因驱动子——科学家们希望通过系统搜索癌症基因组揭示出这些真正的意外研究发现。

一晃几年过去，对于IDH突变肿瘤的生物学仍然知之甚少。IDH编码了一种酶，但其突变时会生成一种有毒代谢产物干扰各种不同的蛋白质。尽管对于到底哪些蛋白与癌症相关并不清楚，研究人员知道IDH突变肿瘤的DNA以一种重要的方式发生了改变——它携带了异常大量的化学标签——甲基。目前尚不清楚这种高度甲基化的意义。“基于我们在IDH突变胶质瘤中观察到的全基因组绝缘子缺陷，我们找到了一种方法将所有这些IDH拼图块放在了一起，”Bernstein说。

结合采用一些基因组学方法，Bernstein和同事们发现在IDH突变胶质瘤中高度甲基化定位于整个基因组的CTCF位点，在那里它破坏了绝缘子功能。

连同早先的研究结果，他们的工作表明正常限制于分隔环状结构域、很少互作的PDGFRA和FIP1L1在IDH突变肿瘤中紧密结合——就像解开了鞋带，然后以一种新的方式重绑它一样。是介于中间的CTCF位点高度甲基化导致了这种不同寻常的关系出现。

Bernstein说：“多种其他的肿瘤，包括白血病、结肠癌、膀胱癌和许多其他癌症都携带IDH突变。看看除了胶质瘤其适用面有多广将会很有意思。”

尽管还需要进一步地研究IDH突变胶质瘤及其他形式的IDH突变癌症来扩展这些早期研究发现，它们提供了有关潜在治疗方法的一些有趣的见解。其中包括现在临床开发中的IDH抑制剂，以及降低相关DNA甲基化或靶向下游癌基因的药物。

Bernstein说：“基础科学往往与转化或临床科学放在不同的桶中。但这是一个在临床情况下完成的非常基础的机制科学的例子，教会了我们一些有关人类疾病基础的不同寻常的事情。”