avelumab与PD-1竞争结合PD-L1的结构基础
近年来,免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了一系列重大突破,以PD-1/PD-L1“免疫检查点”抗体阻断疗法为代表的免疫治疗在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的临床应用中获得了重大成功,显著延长了肿瘤患者的生存期,提高了病人的生活质量,多个抗体药物已经获得美国FDA批准上市或处于多项III期临床试验阶段,然而这些抗体药物的作用机制目前尚不完全清楚。
Avelumab是德国Merck公司和美国辉瑞公司联合开发的PD-L1靶向抗体药物,能够通过特异性阻断PD-1/PD-L1的相互作用打破肿瘤免疫耐受,恢复肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能,进而实现肿瘤的清除,目前该抗体正在进行针对非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌及肾细胞癌等的多项III期临床试验。
中国科学院微生物研究所高福团队通过结构免疫学平台,成功解析了avelumab抗体与人PD-L1分子的复合物结构,阐明了PD-L1靶向性肿瘤治疗抗体的作用机制。研究发现,avelumab抗体主要通过其重链的三个CDRloop与PD-L1相互作用,而轻链的CDR1和CDR3loop则贡献了部分相互作用。
PD-L1主要通过其C,C’,F和G折叠片及CC’loop与avelumab相互作用,其中CC’loop同时与avelumab的轻链CDR3和重链CDR3相互作用并有多个氢键参与。
通过对avelumab抗体与PD-1竞争结合PD-L1机制的分析,发现avelumab主要通过其重链的CDR2与PD-L1的F和G折叠片结合来竞争PD-1与PD-L1的相互作用,其在PD-L1上的结合区域与PD-1与PD-L1相互作用区域部分重叠。研究还表明,avelumab与PD-L1的亲和力(Kd)为47.2pM,远高于PD-1与PD-L1相互作用亲和力(0.77-8.2μM)。因此,高亲和力的avelumab通过其重链CDR2结合PD-L1的F和G折叠片后能够阻止PD-1结合PD-L1,进而阻断PD-1/PD-L1的相互作用。
该项研究成果发表在《细胞研究》(CellResearch)杂志上,对设计和改造PD-L1靶向性抗体药物或小分子药物具有重要的指导意义。高福团队在结构免疫学领域深耕多年,在CD8/pMHC(Nature,1997,封面文章等)及TCR/pMHC相互作用机制(Immunity,1999a;Immunity,1999b等)等领域取得了重要成果,近年来在不同物种MHC分子进化及抗原呈递规律(多篇JImmunol,JVirol)、OSCAR(PNAS,2016)、PILR分子(PNAS,2014)及ILT家族分子(JBiolChem,2011;JMolBiol,2009等)等重要免疫分子及其配体相互作用的结构和功能方面进行了系统研究。
用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥36用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗剂;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥391、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。 (详见包装内部说明书)
健客价: ¥15补肺益肾。用于肺肾两虚,精气不足引起的咳喘,水肿,神疲乏力,腰膝酸软;亦可用于各类肾病,支气管哮喘,慢性肝炎及肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥25用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥24活血化瘀、软坚散结、清热解毒、扶正固本。用于肺癌、胃癌、肝癌等肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥85用于各种原因所致的急、慢性肠道疾病和肠道功能紊乱,如肠易激综合征、非感染性腹泻、肿瘤治疗引起的肠道功能紊乱和放化疗性肠炎;亦可促进创伤或术后肠道功能的恢复。
健客价: ¥26用于因自身免疫功能低下而引起的各种疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗;也可以作为肿瘤化疗辅助药物。
健客价: ¥80清热解毒,消肿散结。用于肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎属热毒壅盛证候者,并可用于癌症辅助治疗。
健客价: ¥12补肺益气。用于肺肾两虚所致咳喘、浮肿等症,亦可用于各类肾病、慢性支气管哮喘、慢性肝炎及肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥26用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病。
健客价: ¥12.8调补气血,扶正固本。用于癌症、慢性肝炎的辅助治疗。
健客价: ¥37用于因自身免疫功能低下而引起的各种疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗;也可以作为肿瘤化疗辅助药物。
健客价: ¥45临床可用于辅助治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹、血小板减少、多次感染综合征及
健客价: ¥141.心血管疾病,如病毒性心肌炎、慢性心功能不全;2.肝炎,如病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎;3.癌症的综合治疗,能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。
健客价: ¥9临床可用于辅助治疗抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症及慢性皮肤粘膜真菌病有一定的疗效)。
健客价: ¥10本品用于下列疾病的辅助治疗: 1.心血管疾病,如:病毒性心肌炎、慢性心功能不全。 2.肝炎,如:病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎。 3.癌症的综合治疗:能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。
健客价: ¥34治疗儿童和成人的胰腺外分泌不足。 胰腺外分泌功能不足常见于(但不限于):囊性纤维化、慢性胰腺炎、胰腺切除术后、胃切除术后、胰腺癌、胃肠道旁路重建术后(如毕Ⅱ式胃大部切除术后)、胰管或胆总管阻塞(如肿瘤所致)、西蒙-席汉氏综合症。
健客价: ¥40补硒药。适用于低硒的肿瘤、肝病、心脑血管疾病病人或其他低硒引起的疾病。
健客价: ¥38扶正固本,滋阴壮阳,解毒散结。用于阴阳两虚所致的神疲乏力,头晕耳鸣,健忘失眠,腰膝酸痛,阳痿早泄,夜尿频多及癌症放疗、化疗的的辅助治疗。
健客价: ¥19用于因自身免疫功能低下而引起的各种疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗;也可以作为肿瘤化疗辅助药物。
健客价: ¥16.5用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥19用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗;亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥151.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各种原发性或继发性T细胞缺陷病。(如:儿童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、儿童支气管哮喘和哮喘性支气管炎等)。 4.各种细胞免疫功能低下的疾病(如:病毒性肝炎,预防上呼吸道感染、顽固性口腔溃疡等)。 5.肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥23