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有效解决靶向药药物的耐药问题

2018-04-17 来源:肺癌康复圈  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:非小细胞肺癌(NSCLC)和肝细胞(HCC)肝癌和其他肿瘤患者的用药剂量增大。

 Met受体络氨酸激酶通路异常可见于多种恶性肿瘤中(如Met基因扩增、突变、过表达),可导致肿瘤细胞的增殖、存活和转移。

 
INC280是一种高选择性口服小分子Met抑制剂,在人体肿瘤模型中具有临床前活性。本项剂量递增I期临床试验旨在评估INC280对Met相关晚期实体肿瘤患者的治疗效果。
 
当然现在我们的研究只是一个Ib/II期研究,现在的结果让我们看到如果c-MET通路被激活,对INC280治疗有非常好的效果。这项研究结果主要用于一线使用EGFR-TKI耐药的患者,对于这些患者我们还缺乏有效的治疗方法。c-MET通路的失调在耐药机制上起着一定的作用,这发生在20%-30%的病例中。如果我们后续的试验能够重复现在的结果,那就意味着我们已经找到了30%的病人耐药后的处理办法。这项研究的意义是非常深远的。
 
今年关于INC280的研究非常受关注,EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKIs(比如吉非替尼)抵抗的主要原因是EGFR基因再次发生突变(比如T790M)或者c-Met/HGF信号通路的激活,我们现在对TKIs耐药有了进一步的了解,大家比较熟悉的是T790M突变,按照目前统计数据来说,T790M的突变占50%-60%,而c-MET的扩增占20%左右。如果这两个方面都可以解决,那么就可以解决70%左右的TKIs耐药问题
 
本试验主要研究终点是确定INC280的安全性、耐受性以及最大耐受剂量(MTD)或II期试验推荐剂量(RP2D)。次要研究终点包括初步的抗肿瘤活性和药代动力学(PK)。
 
研究纳入目前无有效治疗方案的或难治性肿瘤患者(年龄≥18岁,ECOG评分≤2),并经证实存在Met通路调节异常。依据贝叶斯逻辑回归模型指导确定MTD/RP2D的递增剂量。所有患者分为6个剂量组,各组每次用药剂量为100-600mg,一日两次。
 
截至2013年12月2日,研究共纳入33名患者(79%男性,平均年龄57岁,61%PS评分0分)。其中最常见的肿瘤为肝细胞肝癌(HCC,45%)和结肠癌(21%)。200mg组、250mg组和450mg组分别有1例患者出现剂量限制性毒性反应(DLTs),2例表现为3级疲劳乏力,1例出现3级血清胆红素水平升高。
 
最常见的药物相关不良反应事件包括食欲下降(33%)、恶心(30%)、呕吐(27%)和疲劳(27%)。最常见的3/4级不良反应事件包括疲劳(9%)和食欲下降(6%)。
 
NC280的每日一次(QD)使用风险从100mg-800mg递增,而每日两次(BID)风险从200mg-400mg递增,但未发现其与吉非替尼有药代动力学的相互作用。
 
最终41名患者中,有6名出现了局部缓解,其中3名在400mgBID组,5名在入组前接受过EGFR-TKI药物的治疗。当然这些患者都是MET高度激活状态。
 
从上述研究可以看出口服INC280联合吉非替尼的耐受性良好,但推荐剂量尚未确定。初步临床研究结论支持对INC280联合吉非替尼在TKI耐药的MET阳性NSCLC患者中的进一步评估。
 
INC280的血药浓度随剂量增加而增加,600mg组平均AUClast和Cmax分别为6630ng/mL和29800ng*h/mL,相应中位Tmax1.9小时,平均表观末端半衰期3.1小时。8例患者(24%)接受大剂量预处理后病情稳定。配对活检数据显示,450mg组结直肠癌患者的Met磷酸化几乎完全消失。
 
研究结果表明,INC280口服一日两次耐受性良好,RP2D剂量为每次600mg口服,一日两次。非小细胞肺癌(NSCLC)和肝细胞(HCC)肝癌和其他肿瘤患者的用药剂量增大。对于INC280的有效性和安全性仍需进一步研究加以评估,相关II期临床试验正在进行中。

文章读后感:
 
1.INC280针对c-MET通路的失调导致耐药机起着不小的作用,这发生在20%-30%的病例中。
 
2.目前未确定最大安全剂量和有效剂量范围,更没有推荐剂量。
 
3.INC280副作用主要是食欲下降(33%)、恶心(30%)、呕吐(27%)和疲劳(27%),有一例病人致死案例,但是不敢确定和INC280有直接关系。
 
4.Cmet抑制剂可以和T790共存,那么接受过EGFR-TKI药物治疗的病人耐药后,可以采用INC280联9291,4002,是不是一个比较理想的选择。
 
5.INC280联合用药比较广泛:如联EGFR靶点,联抗血管生成药,联T790M抑制剂,联PI3K药,联PD-1单抗或联化疗
 
6.Cmet抑制剂:INC280克挫替尼xl184
 
总之,病人耐药后,通过检查C-met,可以判断后续用药,如果耐药是由C-met导致的,可以参考上面的建议,欢迎请大家积极讨论。
 
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