突破性疗法为治疗带来非小细胞的改变

2018-04-09 来源：肺癌康复圈标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：NSCLC治疗从“杀敌一千，自损八百”化疗，迈入副作用小、疗效高靶向治疗时代；其次，部分耐药或疗效较差的NSCLC亚型已获得了突破，患者总生存期明显地延长。

肺癌患者中，85%是非小细胞，从FDA授予的13项突破性疗法来看，获得非小细胞突破性疗法认定的产品主要与ALK、EGFR、BRAF等基因相关。在临床试验中，这些产品相比当前标准疗法显著提高了有效率、大幅延长了无进展生存期（PFS）或总生存期（OS），为患者提供了希望。

非小细胞肺癌的驱动基因

EGFR抑制剂

EGFR是NSCLC最常见的驱动基因之一，不同国家人种突变率有所不同，中国人种EGFR阳性的NSCLC患者约占30%。目前获BTD的EGFR抑制剂有三个，均为新一代EGFR抑制剂，分别是Osimertinib、Olmutinib和Rociletinib，适应症均为EGFRT790M阳性的NSCLC患者。虽然第一代EGFR抑制剂对EGFR突变的非小细胞肺癌患者非常有效，但绝大部分都会产生耐药性，而其中50-60%的耐药患者是因EGFRT790M突变所致。

因疗效显著，FDA于2015年加速批准了Osimertinib，根据2016年ELCC公开的数据，60例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者接受了Osimertinib80和160mg一线治疗，PFS的中值为19.3个月。而Osimertinib的最大竞争对手Rociletinib最近被FDA拒绝提前批准，根据二期临床的数据，无CNS转移的EGFRT790M阳性患者PFS中值为10.3个月。此外，Olmutinib已在韩国获批用于接受过TKI抑制剂的EGFRT790M阳性NSCLC患者的治疗，PFS和OS数据尚不成熟，参与试验的69名患者的ORR为62%。

ALK抑制剂

ALK基因驱动的NSCLC远少于EGFR，首选药是Crizotinib，然而经过一段时间的Crizotinib治疗后，往往也会产生耐药性问题，第二代ALK抑制剂应运而生。获BTD的ALK抑制剂有4个，除Crizotinib外，其余三个都是第二代ALK抑制剂，分别是Alectinib、Brigatinib和Ceritinib，除Brigatinib尚在注册阶段外，其余三个均已获批。

疗效方面，Alectinib在一项名为J-Alex的试验中比Crizotinib显著改善患者的无进展生存期(NRVS10.2)；2016年ASCO上公布的一项名为ALTA的研究数据显示，Brigatinib二线治疗的PFS数据为12.4个月，而同为二线药物Ceritinib，结合Crizotinib治疗可延长PFS至17.4个月。Crizotinib获BTD的适应症是ROS1阳性的NSCLC，在50名患者参与的临床试验中，ORR为66%，持续响应时间的中位值为18.3个月，PFS和OS数据尚未成熟。

BRAF抑制剂

BRAF阳性的NSCLC患者结语ALK阳性和EGFR阳性患者之间，目前只有两个产品被FDA授予了BTD，分别为Dabrafenib和Dabrafenib+Trametinib。二者均已获批黑色素瘤适应症，Dabrafenib单方的NSCLC适应症还在三期临床，暂未找到相关数据，复方已处在注册中，最新数据显示中位PFS为9.7个月。

PD-1单抗

PD-1单抗主要是用于经ALK抑制剂、EGFR抑制剂以及以铂为基础上的化疗后仍有进展的晚期非小细胞肺癌患者，有2个PD-1单抗获得此方面的BTD，分别是MSD的Pembrolizumab，BMS的Nivolumab，两个产品均已经获批，而且Pembrolizumab已经获批一线疗法、相对多西紫杉醇，PD-1单抗能显著延长晚期患者的总生存期(OS)，临床试验数据显示，Nivolumab的总生存期相较多西紫杉醇延长2.8个月(12.2VS9.4)，Pembrolizumab为6.7个月(14.9VS8.2)，最新数据显示Atezolizumab的OS中位值为12.6个月，而对照的多西紫杉醇组为9.7个月，OS延长了2.9个月。

13项BTD的数据告诉我们——抗NSCLC治疗领域已获得可喜可贺的进展，首先，用药更加精准，NSCLC治疗已从过去“杀敌一千，自损八百”的化疗，迈入副作用小、疗效高的靶向治疗时代；其次，部分耐药或疗效较差的NSCLC亚型已获得了突破，患者总生存期明显地延长。