代谢调节剂肿瘤临床研究进展（一）

2017-12-08 来源：肿瘤代谢营养治疗标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：改善患者失眠、焦虑和抑郁、止呕吐等途径有效降低患者的应激状态

　　应激状态的荷瘤机体和肿瘤组织产生代谢活性物质和促组织分解细胞因子，引发能量营养素异常代谢；肿瘤疾病及抗肿瘤治疗引起患者早饱、厌食、恶心、呕吐、疼痛、发热、腹泻、抑郁、焦虑、恐惧、失眠症状致营养物质摄入减少、基础代谢增加；化疗常见恶心和呕吐、味觉改变、食欲减退不良反应，放疗引起较长时间小肠黏膜损伤，手术创伤多方面影响：术前焦虑、烦躁、恐惧、禁食，术中创伤，术后感染、炎症反应致大量炎症介质分泌、创伤修复、营养补充不足。患者机体能量需求总体增加显著。机体的胰岛素抵抗，肿瘤细胞以糖酵解方式获取能量，大量产生乳酸。负氮平衡，低蛋白血症、血浆氨基酸谱异常，骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗。患者血浆游离脂肪酸浓度升高，脂肪分解和脂肪酸氧化增加，体脂储存下降。代谢调节剂可减少机体分解代谢、促能量-营养素吸收合成代谢、为生长迅速细胞提供必需营养底物，包括一些营养素、化学药物、生物激素制剂。胰岛素、ω-3多不饱和脂肪酸、沙利度胺、甲地孕酮、支链氨基酸、糖皮质激素、左旋肉碱、烟酰胺、COX2抑制剂、谷氨酰胺等均被视为能量营养素代谢调节剂。

　　肿瘤糖代谢异常与胰岛素应用恶性肿瘤与糖尿病共享年龄、肥胖、不健康饮食及生活方式、遗传等“发病土壤”并通过高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、IGF-1、炎症因子、异位激素、免疫系统等途径相互作用。荷瘤机体应激反应与胰岛素抵抗发生发展密切关系，17%肿瘤患者伴糖尿病和高血糖。有效驱除肿瘤负荷后，高血糖得到缓解甚至恢复正常。同时，糖尿病患者胰腺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌发病率增高2-3倍。葡萄糖是肿瘤组织唯一能量底物，其糖酵解能力是正常细胞的20-30倍，摄取的葡萄糖约为周围正常细胞10倍，有氧酵解为其主要获能方式。控制葡萄糖供给，降低环境葡萄糖浓度是对肿瘤细胞具有选择性毒性作用。低葡萄糖浓度培养条件下，许多有氧糖酵解增加的变异细胞都遭受着快速细胞凋亡，通过给予胰岛素短暂地减少血流和间质中葡萄糖浓度，可抑制异体移植肿瘤生长。胰岛素是体内唯一降低血糖激素，唯一同时促糖原、脂肪、蛋白质合成激素。研究提示胰岛素提高肿瘤患者存活率，尚无胰岛素增加肿瘤发生风险和肿瘤病程进展的研究证据。每天使用胰岛素，改善微量营养素摄取和脂肪代谢，维持身体脂肪储备。肿瘤临床应用葡萄糖时联合应用适量胰岛素和钾离子制剂。

　　ω-3脂肪酸(ω-3PUFA)改善肿瘤患者多种结局ω-3PUFA属必需脂肪酸，包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，ALA可转化成EPA和DHA。肿瘤或/和荷瘤机体产生肿瘤坏死因子α、干扰素γ、蛋白质动员因子、白介素6、白介素1、脂肪动员因子等，致厌食、无脂体重降低、脂肪消耗、恶液质发展。ω-3PUFA通过干预多种体内恶液质相关细胞因子形成作用网络方式，改善患者异常代谢状况、纠正恶液质相关症状，增加机体主动摄入能量营养素能力。泛素-蛋白酶体水解途径(UPP)是机体蛋白水解主要途径，肿瘤患者各种泛素酶和蛋白酶体亚基表达明显增强，致无脂细胞群分解增加。研究发现，EPA抑制促炎介质表达，间接影响UPP途径，且直接下调病人骨骼肌组织泛素连接酶(E214k)和泛素耦合酶(E30t)表达，致UPP途径介导蛋白分解减少。临床资料证实，ω-3PUFA可以有效纠正/预防胰腺癌、胃癌、食管癌的瘦体重丢失，配合抗肿瘤治疗和营养治疗可有效逆转肿瘤患者的负氮平衡状态，已然是治疗恶性营养不良、逆转恶液质的重要选择。实验室研究证据提示，ω-3PUFA具肿瘤细胞毒作用，抑制移植瘤生长并降低其转移率，和化疗增敏作用。其中，ω-3PUFA逆转肿瘤化疗多药耐药的实验室现象，与其增加氧化损伤、阻断细胞周期、抑制NF-kB途径、减少耐药基因活化及表达等有关，深入研究价值较大。另外，初步的临床证据还显示，ω-3PUFA可能具有预防结肠癌复发的功效。ω-3PUFA抗血小板聚集疗效确切，肿瘤患者血液粘滞度高，ω-3PUFA可减少肿瘤患者死于栓塞的几率吗？

　　实体瘤临床应用沙利度胺沙利度胺为非巴比妥类镇静药物，分子式是C13H10N2O4，具有S（–）和R（＋）两种旋光异构体，灵长类动物体内互相转化。R（＋）作用为镇静催眠，作用靶位为前脑睡眠感受器，S（–）抑制外周血单核细胞释放TNF-α、血管生成和抗炎作用，致畸。实体瘤临床沙利度胺研究概括四方面：首先是抗肿瘤血管生成，导致新生儿短肢先天畸形和治疗麻风节结状红斑的良好效果是其抑制新生血管形成佐证，临床研究显示，沙利度胺通过降低肿瘤组织血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨髓微血管密度、可溶性血管内皮细胞蛋白c受体表达等不同机制，抑制多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、原发性肝细胞肝癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫平滑肌、脑胶质细胞瘤的血管生成。不过，在适应症筛选、治疗疗程设计、筛选疗效预测分子靶标方面还需进一步探索；其次是预防和治疗癌性恶液质，沙利度胺抑制促蛋白质分解细胞因子活性和表达、间接影响UPP途径，且直接下调病人骨骼肌组织泛素连接酶表达，致UPP途径介导蛋白分解减少。还通过抗血管生成致肿瘤组织活性下降、改善患者失眠、焦虑和抑郁、止呕吐等途径有效降低患者的应激状态。临床研究证实，沙利度胺可有效预防多种肿瘤疾病患者瘦体重减少和增加癌性恶液质患者骨骼肌体积；第三，尽管繁多的临床研究资料提示，沙利度胺增敏前列腺癌、原发性肝细胞肝癌、肾癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤等抗肿瘤化疗的效果，不过，仅少数几种肿瘤疾病的相关临床研究证据相对充足，还有更多的临床探索研究需要进行；最后，着重发挥其催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安的中枢神经抑制作用(镇静作用)，用于预防和治疗化疗/肿瘤疾病致消化道功能障碍，疾病致生理不适压力大引起的失眠。

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