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癌性恶液质药物治疗进展(一)

2017-12-08 来源:肿瘤代谢营养治疗  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:蛋白质的合成及体内正氮平衡,有利于机体生长和组织修复

 

 
  癌性恶病质是复杂的临床综合征,伴随体重下降、慢性炎症、新陈代谢紊乱、厌食、肌肉消耗、生活质量下降等等。癌性恶病质治疗棘手,缺乏有效的治疗手段,目前许多新药的临床前及临床实验正在进行中。本文针对癌性恶病质药物治疗的现状及研究进展作一综述。
 
  主题词:肿瘤;癌性恶病质;药物治疗
 
  1治疗原则及目的
 
  癌性恶病质(Cancer-relatedanorexiaandcachexiasyndrome,CACS)治疗前必须对所有患者进行恶病质状态的评估,然后再决定是否需要积极的药物治疗。因为恶病质的治疗效果需要几个月的时间才能观察到,对于预期寿命较短的患者(<3个月),过于积极的治疗往往会加重机体的负担,无法明显减轻症状。癌性恶病质的治疗离不开原发病的治疗,原发病的状况在很大程度上影响抗CACS治疗的整体效果。CACS治疗的主要目的是:抑制或保持体重下降,减少肌肉组织的分解,控制症状,提高生活质量,延长生存期。目前,对于CACS治疗较为成熟的药物主要是是食欲刺激剂和一些控制症状的药物,许多代谢调节剂、靶向药物正在积极的研究中或已初步应用于临床中。
 
  2治疗药物
 
  2.1孕激素类:在CACS中率先使用,如甲羟孕酮(MP)、甲地孕酮(MA),大量的临床试验已经证实孕激素类药物能明显增加病人食欲及进食量,增加体重,改善营养指标。作用机制与其糖皮质激素活性有关,刺激中枢神经系统神经肽Y(NPY),促进食欲。此外还可抑制细胞因子IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α的活性,但很少有体重增加。副作用主要有头晕,恶心,呕吐,水肿和类库欣综合征等。利用纳米结晶技术合成的口服MA悬浮剂,可以快速提高MA的血浆水平,临床疗效良好,已被FDA批准用于HIV相关恶病质的治疗。
 
  2.2糖皮质激素:可抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNF-α、GM-CSF的合成分泌,并诱导抗炎因子IL-10的合成,从而抑制IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致炎因子分泌。糖皮质激素作用短暂,与孕激素类相似,对体重无影响,长期使用副作用较多。目前对于糖皮质激素的使用类型、剂量、途径没有达成共识。对于低剂量、短时间应用(<1-2个月),认为可以最大程度规避不良反应。
 
  2.3大麻类似物:D-9-四氢大麻酚(THC)口服合成剂屈大麻酚,可使情绪兴奋,刺激食欲,在美国及加拿大作为止吐药物,并在AIDS相关恶病质中疗效得到肯定。作用机制与大麻素CB1及CB2受体激活有关。欣快感、头晕、嗜睡等不良反应限制了其使用,但在夜间服用不良反应明显减少。
 
  2.4赛庚啶:抗组胺剂,有一定的食欲刺激作用,但是对于防止体重下降作用较小或无作用。作用机制可能与抑制组胺受体后减轻恶性等症状有关。
 
  2.5抗抑郁药物:如奥氮平、米氮平等,可阻断中枢的5-HT2和5-HT3受体,主要用于治疗抑郁症,可通过改善患者情绪来增加食欲及维持体重。一项米氮平的Ⅱ期临床试验显示患者体重增加,食欲及生活质量改善[1]。
 
  2.5沙力度胺和来那度胺:沙力度胺被认为是一种复杂的免疫调节剂及抗炎物质,可下调TNF-α等致炎因子的水平,可通过抑制核因子-κB(NF-κB)来减少COX-2的表达,并可抑制血管生成,具有一定的抗肿瘤作用。在获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关恶病质病人中给与沙力度胺可以改善一般状况,增加体重,此外在晚期肿瘤病人中可以改善睡眠,抑制恶心,增加食欲。FDA批准来那度胺用于骨髓异常增生综合症的治疗,考虑到来那度胺为新型的免疫调节剂,目前正在进行一项在进展期癌症的Ⅱ期临床试验,评估其对于廋组织群及握力等指标的影响。
 
  2.6ω-3不饱和脂肪酸:包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等,其作用机制是抑制细胞因子(IL-1、TNF-α)的合成和活性,减少CRP及通过抑制IL-6减少CRP的产生,干扰细胞氧化和脂质氧化代谢径路,阻滞细胞周期,促使肿瘤细胞的死亡;下调NF-κB、COX-2的表达和Bcl-2家族基因的表达,干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解,抑制骨骼肌的丢失,升高血清蛋白。同时,也能改善机体免疫状态和糖代谢过程。可刺激食欲,缓解体重下降,提高免疫功能。临床研究显示[2,3]:ω-3不饱和脂肪酸不仅可以提高血清白蛋白及前白蛋白水平,且可提高体重指数(BMI),保护肌肉群,缓解症状。
 
  2.7选择性COX-2抑制剂:塞来昔布可通过抑制系统性炎症反应缓解恶病质,并具备抗肿瘤潜力,可明显降低致炎细胞因子、TNF-α水平,增加体重及体重指数,提高握力和格拉斯哥预后评分(GlasgowPrognosticScore)[4],但需要进一步证实。一项在非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验中,应用塞来昔布和口服营养剂12周,辅以体育锻炼的结果预计在2014年12月发表。
 
  2.8褪黑激素:临床研究显示,褪黑激素可明显减缓转移性恶性肿瘤患者的体重降低,其可能通过降低循环中的TNF水平而发挥作用。但是近期的一项随机双盲的研究显示:在进展期肺癌及胃肠癌患者中,每日20mg共28天,并没有带来明显的症状、体重及生活质量等方面的获益[5]。
 
  2.9黑皮素拮抗剂:在所有的食欲刺激剂当中,最有发展前景的就是黑皮素4受体拮抗剂,在结肠癌裸鼠实验中显示了良好的效果[6],准备启动临床试验。
 
  2.10胰岛素:在非癌性恶病质中,发现可以刺激碳水化合物的摄入,减少血清游离脂肪酸含量,增加体脂,尤其是躯干及下肢,但对瘦组织群无明显影响。在癌性恶病质中应用的研究还在进行中。
 
  2.11生长激素(GH):脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌一种蛋白质激素,主要作用是促进合成代谢,蛋白质的合成及体内正氮平衡,有利于机体生长和组织修复。GH可通过GH/IGF-1轴,增加肌纤维长度及机体廋组织群,增强脂肪合成和脂肪酸氧化[7]。在裸鼠模型中,应用低剂量的胰岛素样生长因子1(IGF-1),可以观察到廋组织群及体重提高,生活质量改善及死亡率下降[8]。但存在可能刺激肿瘤生长的忧虑。
 
  2.12生长素释放肽:含28个氨基酸残基的内源性多肽,可明显刺激垂体前叶释放GH及IGF-1的合成,增加食欲,促进蛋白质的合成,体重增加;通过激活NPY及食欲素神经元调调节进食;并可以抑制致炎细胞因子(IL-1、TNF-α、IL-6)的产生及NF-kB的活化,使肌肉泛素连接酶MAFbx及肌肉环指蛋白1(MuRF1)在分解代谢中上调,从而抑制蛋白质的降解[9]。阿拉莫林(Anamorelin)是一种生长素释放激素的受体激动剂,在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)恶病质的临床试验中,未发现阿拉莫林促进肿瘤生长,血清GH及IGF-1水平增加,患者机体瘦组织群,体重及握力均增加,展示出在癌性恶病质中良好的临床应用前景[10,11]。进一步大型临床试验的结果将在今年公布。
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