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癌性恶液质药物治疗进展(二)

2017-12-08 来源:肿瘤代谢营养治疗  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:选择性雄激素受体调节剂具有良好的合成代谢功能,而且可以避免类固醇激素的不良反应

   2.13选择性雄激素受体调节剂(SARMs):选择性雄激素受体调节剂具有良好的合成代谢功能,而且可以避免类固醇激素的不良反应。一项Ⅲ期临床随机对照研究显示:氧化甲基双氢睾酮(oxandrolone)是一种能够选择性地和睾丸酮受体结合,联合MP使用,明显增加体重,减少体脂及厌食的发生,口服安全,女性耐受性更好[12]。enobosarm在早期临床试验中,可以预防肌肉丢失,提高患者一般情况(PS)评分,改善生活质量[13],但令人遗憾的是,在近期Ⅲ期临床试验结果中,在无脂肪体重(LBM)及爬坡能力(SCP)等疗效指标未达到预先设定的标准,未观察到显著的预防肌萎缩及体重减轻的作用。

 
  2.14β受体激动剂:沙丁胺醇、沙美特罗和克仑特罗治疗肿瘤动物,发现试验药物对维持骨骼肌质量有肯定的作用,对肿瘤生长或食物摄入无影响。新一代Formoterol为选择性β2-受体激动剂,能降低泛素基因的表达,抑制泛素-蛋白分解系统的过度激活,缓解恶液质引发的肌肉分解,减少凋亡[14]。ADP-209是口服的Formoterol和megestrol复合制剂,Ⅱa临床试验结果显示:可增加肌肉长度及力量。MT-102是非选择β1-β2受体激动剂及5-HT1α受体拮抗剂,具有合成及分解代谢双重作用,在荷瘤裸鼠中,可以增加食欲、体重、脂肪及瘦组织群,提高PS评分及延长生存时间,一项多中心、随机、双盲的Ⅱ期临床实验设计中,晚期NSCLC及结肠癌患者中服用MT-102共16周,观察体重变化及不良反应[15]。
 
  2.15肌生成抑制素拮抗剂(Myostatininhibitors):肌生成抑制素是TNF-β的超家族成员,其ⅡB型受体(ActRⅡB)负性调控骨骼肌生长,直接抑制肌细胞生成,阻断涉及肌蛋白合成的AKT/MTOR途径,增加泛素表达,从而增加肌肉蛋白分解[16]。PF-354,BYM-338及LY2495655均为肌生成抑制素ActRⅡB的单克隆抗体,该抗体与肌细胞表面上的ActRⅡB结合,可拮抗肌肉生长抑制素分子和后者结合。在裸鼠及多中心的Ⅱ期临床试验(胰腺癌、NSCLC)中,可预防肌无力,防止肌肉丢失的作用[17]。散发性包涵体肌炎(sIBM)是一种罕见的有潜在致命性的肌肉萎缩性疾病。去年,BYM338被FDA授予了针对sIBM治疗突破性疗法认证,显示了在癌性恶病质中使用的前景,相关的Ⅱ期临床试验正在进行中。LY2495655已开始进行Ⅱ期临床试验,正在招募120名胰腺癌患者,主要的试验终点是31个月时的整体生存期,次要终点是体重减轻状况和身体活动能力。试验数据预计将于明年7月公布。ActRⅡB受体抑制剂(ACE-031)亦可以预防肌丢失,且可完全逆转恶病质引发的肌丢失,增加瘦组织群,延长生存期,耐受性良好[18]。
 
  2.16IL-15:在骨骼肌内表达的细胞因子,具有抑制肿瘤恶病质引发的骨骼肌
 
  DNA断裂,促进骨骼肌合成及抑制分解等作用。相关研究正在进行中。
 
  2.17IL-6人源化单克隆抗体:ALD-518在NSCLC中可以增加血浆白蛋白水平,
 
  防止体重下降[19],塔西单抗(tocilizumab),可以改善NSCLC的临床症状,逆转乏力,抑制瘦组织群减少的趋势,增加肌肉组织[20]。广谱核酸免疫调节剂(OHR/AVR118)可以同时抑制IL-6和TNF-α的活性,在Ⅱ期临床试验中,有改善厌食、消化不良、增加肌力和缓解抑郁等功效[21]。
 
  2.18IL-1α人源化单克隆抗体:2012年FDA已授予其Xilonix快速通道地位,该药能够阻断IL-1a介导的炎性反应,防止肌肉萎缩。研究表明,在所有接受治疗的晚期癌症患者中,该单克隆抗体能够中止或逆转约1/3患者的恶病质。目前已启动的一项III期随机、对照研究,将Xilonix用于晚期大肠癌患者恶病质的治疗,主要终点为总生存期,次要终点为生活质量及体重。
 
  2.19抗氧化剂:氧化应激是恶病质的发病因素之一,反过来,恶病质亦可加重氧化应激,形成恶性循环。α-硫辛酸能消除加速老化与致病的自由基,可增加细胞中谷胱甘肽含量,使谷胱甘肽严重不足细胞恢复正常。目前多联合其他抗恶病质药物进行临床试验。
 
  2.20中药:有报道提示:人参、黄芪以及中药注射剂康莱特、参附注射液等等中成药物对于肿瘤相关恶病质有良好的治疗作用,但需要进一步研究确认疗效[22]。
 
  3药物的联合使用
 
  目前大多的研究显示:联合使用不同机制的抗CACS药物可以明显增加抗恶病质的疗效,如MP+塞来昔布可以明显改善乏力,刺激食欲,提高体重,增强肌力,下调C-反应蛋白(CRP);EPA+塞来昔布可刺激骨骼肌合成代谢,明显增加体重,增强肌力[23]。胰岛素+吲哚美辛+重组人EPO+营养支持组合可明显刺激碳水化合物的摄入,降低血浆游离脂肪酸含量,增加体脂,但对瘦组织群没有影响。抗氧化剂+左卡尼汀+塞来昔布+MA+EPA组合有利于提高机体新陈代谢率,增加体重和瘦组织群,下调致炎细胞因子,缓解乏力,提高生活质量。在几项Ⅲ期临床试验中,发现多酚+抗氧化药物(α-硫辛酸+羧甲司坦)+维生素A、C、E为基本药物,同时根据MPA、MA、左卡尼汀、EPA、沙利度胺的不同组合进行分组,最终的结果提示:5种药物合用使患者获得最大益处,明显优于单药治疗。
 
  联合左卡尼汀+塞来昔布+MA,在瘦组织群和一般状况方面均有明显获益,耐受性良好,且两药联合与三药联合疗效无明显统计学差异,提示二药联合可为经济、有效、安全的治疗方式[24]。联合抗氧化剂(α硫辛酸+羧甲司坦)+左卡尼汀+塞来昔布+MA的疗效优于单独使用MA,血清炎性标志物(IL-6、CRP),格拉斯哥预后评分及瘦素水平下降,氧化应激减少,患者症状减轻;并可显著保护瘦组织群,减少静息能量消耗,提高整体生存。
 
  4小结
 
  现阶段针对CACS的药物治疗,手段很局限,虽然相关的研究进展较丰富,但大多处于临床试验阶段。COX-2抑制剂、促进合成代谢药物、致炎因子的单克隆抗体等均展现出良好的临床应用前景,一些新药还在积极的探索之中,如肌生成抑制素抑制剂、β受体激动剂等等。
 
  总之,主要源于CACS的复杂性,目前尚无疗效显著,有效逆转恶病质的手段,依然在迷雾中探索,而且临床应用还需密切关注药物副作用,同时针对不同的人群设计个体化的治疗策略。多途径、多靶点药物联合治疗,临床多学科协作(MDT)进行全方位的干预治疗(药物、饮食、营养支持调理、心理支持、体育锻炼、社会关注、等等)应是提高治疗疗效的最佳应对策略。
 
  需要特别指出的是:恶病质的早诊早治尤为关键,早期发现并确认恶病质前状态,防止及延缓恶病质的发生发展,会使患者有最大的获益,从而有效地提高生活质量,延长生存期。
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