生长激素（growthhormone，GH）由脑垂体前叶分泌的一种非糖基化蛋白质激素，主要生理功能是刺激代谢、促进蛋白质合成和脂肪降解，整体表现为促进组织、器官、骨骼和整个身体的生长发育，是人出生后促进生长的最主要激素之一。重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）与天然人类生长激素的分子结构及性质完全相同，目前主要用于青少年矮小症、外科术后和重症烧伤、心衰、慢性肾衰、慢性肝损伤、慢性阻塞性肺疾病等方面。
1.晚期荷瘤患者异常代谢亟需有效干预方法
肿瘤组织“活跃生存”、荷瘤机体应激状态、术后并发症和化放疗等致肿瘤内科临床下列现象普遍发生：患者机体能耗增加明显，内脏蛋白消耗增加，蛋白合成率下降分解率升高，葡萄糖利用障碍，脂肪分解加快。疾病本身及治疗副反应抑制患者营养物质摄入和吸收，并加重患者机体的应激状态，机体因此处于热量营养素消耗明显增加而摄入反而减少的异常代谢状态；化放疗、恶性机械性肠梗阻、重度营养不良、长期肠外营养均可损害肠屏障功能，肠粘膜过多吸收内毒素引起炎症激活及细胞介质释放,致全身炎症反应综合征、多器官功能障碍；恶性疾病本身、营养不良及抗肿瘤化放疗均加剧机体免疫功能的损害。40%-60%患者的死亡与之直接相关，是恶性肿瘤患者的主要死因。
有效的代谢干预治疗能明显改善宿主代谢状态，为机体提供耐受化疗的基础，提高治疗成功率。有效化疗总会伴随病情好转,并带来营养状态改善。二十余年肿瘤内科营养治疗的临床实践使我们清晰地认识到，有效改善晚期荷瘤患者异常代谢状态，是提高晚期患者化疗效果重要途径，肿瘤内科临床迫切需要探寻有效的促合成代谢治疗方法。
重组人生长激素作用于肝细胞膜上的生长激素受体(growthhormonereceptor,GHR)产生生长介素如
胰岛素样生长因子-1(IGF-1)增加细胞生长速度,促全身组织细胞生长和增殖；促蛋白质合成,减少蛋白质分解,维持氮平衡,增加脂肪氧化分解,增加糖异生,提高糖利用及营养物质转换率,增加肠道对钙和磷的吸收;促
骨髓细胞成熟、刺激吞噬细胞迁移触发吞噬细胞产生细胞因子、提高调理素活性,刺激B细胞产生免疫
球蛋白等,增强机体免疫防御功能。肠上皮细胞表面有丰富的GHR和IGF受体表达,生长激素本身或是通过IGF促进黏膜上皮细胞的增生,提高肠黏膜细胞活性,增加其对营养素的摄取和利用,促肠黏膜损伤修复[1]。研究表明，荷瘤机体和/或肿瘤组织产生TNF、IL－1、IL－6等多种促炎症因子，而这些多因子的负面效应又强力抑制白蛋白mRNA表达，激活营养物质分解代谢，产生低白蛋白血症，rhGH则还可在多因子水平抑制机体炎性过度反应。因此，肿瘤内科临床纠正晚期荷瘤患者不良代谢状态不应轻易放弃对rhGH代谢调理的选择。不过，rhGH肿瘤细胞作用及机制并不明确，认真审视rhGH肿瘤相关安全性十分必要。
2.rhGH加剧肿瘤不良生物特性的作用仍不明晰
rhGH提高血清IGF-Ⅰ水平,而IGF-Ⅰ是有丝分裂原,具抗凋亡、促肿瘤发生发展和转移作用，因此，rhGH有可能加剧肿瘤细胞恶性生物学行为[2]。但是，相关研究结论并不一致甚至大相径庭，多数的动物实验并未发现rhGH体内刺激肿瘤生长证据。WangZ等人[3]研究发现，前列腺癌风险增加与GH有关，阻滞GH信号传导能显著抑制前列腺癌发生。陈嘉勇等[4]研究表明rhGH体外对人胃、直肠癌细胞增生分裂并无促进作用，LiangDM[5]研究结果，rhGH动物体内未促人胃癌细胞增生分裂。因上调鼠生长激素分泌量的生理学刺激不能促小鼠荷瘤生长，却显著改善小鼠营养状况，KhanAS等认为使用rhGH是一种治疗人类癌性恶病质的适合方法，值得深入探讨[6]。临床研究显示，应用消化道肿瘤根治术后患者临床短期应用rhGH，不增加肿瘤复发危险[7]，将rhGH联合肠外营养用于原发性肝癌根治术后，可促进术后集体恢复却未对患者中位无瘤生存期及长期无瘤生存率产生明显影响[8]。显然，非负载肿瘤病灶情况下短时间应用rhGH的肿瘤相关安全性可能存在。同时，越来越多的证据表明长期的GH替代治疗并不促进肿瘤的发生，长期使用rhGH垂体减退症患者罹患恶性肿瘤可能性并未明显增高[9]。迄今为止尚未找到GH-IGF-1致人类肿瘤发生的直接确切证据。未见荷瘤患者临床应用rhGH的研究报道。
3.恶性肿瘤组织GHR表达与rhGH促肿瘤生长
GH发挥效应需要依赖GH-GHR-IGF-1轴有关。生理条件下，GH首先与体细胞表面GHR结合，再由受体介导激发系列生化反应和启动目标基因转录，其中IGF-1基因最重要目标基因。Swanson[10]等采用GH基因突变SD大鼠，GH不能与GHR正常结合,致癌物N-甲基-N-亚硝脲致实验组与对照组大鼠肿瘤发生出现明显差别,为GH与GHR结合后才能促发肿瘤提供直接证据。Dagnaes-Hanse等[11]将COLO205裸鼠用GHR拮抗剂（封闭GHR）治疗后血清IGF-I和IGFBP-3水平下降，细胞凋亡增加，肿瘤体积缩小质量减轻。ZhangX等[12]制作阻断GH信号传导的TAg/GHR-/-组和GH信号正常传递的TAg/GHR+/+组小鼠
遗传模型，，结果TAg/GHR-/-组小鼠乳腺癌潜伏期明显延长。这一现象的关键也是通过阻断GHR信号传导。GH和IGF-1能够促进人乳腺癌细胞株MCF7在无血清条件中生长，并保护细胞免受多柔比星细胞毒效应的影响。运用IGF-1受体抗体阻断后仍观察到GH促增殖效应，而使用GHR受体拮抗剂培维索孟却使其促增殖效应消失，说明GH这一效应是直接发挥作用,并没有IGF-1介导。因而，GHR是GH/rhGH发挥促细胞增殖效应重要环节[13]。BidoseeM等[14]人前列腺癌细胞研究发现，可通过GH及生长因子调节GHR不同亚型基因表达及其与GH结合能力，调控GHR表达极可能成为减缓甚至阻止前列腺癌进展新治疗靶点。rhGH与GHR胞外结构结合是引发下游信号通路关键步骤。rhGH诱导使GHR发生构象变化，形成GHR-JAK2-IGF-1R复合物，导致下游信号转导活化。JAK2的激活被认为是GH信号传递的关键步骤，紧接着JAK2引导转录的启动激活物STATs(特别是STAT1、STAT3和STAT5)和有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)磷酸化，后者随即进入胞核,启动GH目标基因转录[15]。几乎所有的下游信号途径都是经过JAK2诱导的。
GHR基因是第一个证明与生长有关的基因，rhGH调节躯体生长，底物代谢和身体组成是通过GHR发挥作用。为此，作者课题组针对16株人消化系恶性肿瘤细胞（包括人胃癌、肝癌细胞各6株，食管癌、结肠癌各2株）和小鼠前胃癌细胞株，围绕rhGH体外体内环境干预与肿瘤细胞增殖、凋亡抑制、血管生成及肿瘤细胞膜表面GHR密度和结合力变化关系进行系统观察探索。研究发现，不同人肿瘤细胞株表面GHR状态存在差异，体内外环境下rhGH可通过显著上调GHR/JAK2/STAT3通路表达，促多种过表达GHR人消化系肿瘤细胞增殖，抑制其凋亡，提高其GHR表达和rhGH结合位点，并促其过量表达VEGFmRNA/蛋白，却未对不表达/弱表达GHR人肿瘤细胞产生上述任何影响[16、17]。
4.GH-IGF-1轴与人类肿瘤联系尚不确切
GH-IGF-1轴的基本生理功能是刺激所有机体组织的发育，增加体细胞体积和数目，影响几乎所有组织类型，包括骨、软骨、脂肪组织、肌肉组织、脑组织以及免疫系统、造血系统和生殖系统。IGF-1以肿瘤细胞自分泌和旁分泌方式产生,在肿瘤病灶局部发挥作用。现有证据的确足够提示IGF-1与人类肿瘤发生发展存在联系。在人结直肠癌细胞、人前列腺癌、乳腺癌及儿童肉瘤模型研究中发现，IGF-1很可能与人恶性肿瘤形成、增殖加速、浸润和血管生成以及转移等不良生物学特性有关[18-22]。IGFBP-3是IGF-1转运蛋白,血清中约90%的IGF-I与IGFBP-3紧密结合,IGFBP-3相对浓度影响血清及肿瘤组织中IGF-I水平。IGFBP-3不仅阻止IGF-I与其受体结合，本身还具有促肿瘤细胞凋亡作用,因此，IGFBP-3是通过IGF依赖或非依赖机制发挥抑制IGF-I的效应[23]，IGF-1与IGFBP-3表达水平通常情况下保持平衡，即使外源性rhGH刺激，也会造成IGF-I、IGFBP-3表达的同时提升。但是，IGFBP-3与恶性肿瘤的相关性报道并不一致，显示其复杂性的特点。
GH对肿瘤发生的作用被肢端肥大的事实所否定。这类病人的癌症发生率并未明显增加，而且生长激素转基因鼠虽有高水平IGF-1但并未发生前列腺癌、乳腺癌或结肠癌。目前尚无临床试验证实,短期应用rhGH促肿瘤复发和转移。甚至有研究报道,胃肠恶性肿瘤病人使用rhGH,延长无病生存期,Tacke等对胃肠道腺癌病人手术根治切除后随访5年期间,rhGH高剂量治疗组病人复发率35%,安慰剂组44%复发。认为rhGH促病人合成代谢益处可能比其刺激肿瘤细胞效应更为重要[24]。肿瘤病人处于高分解代谢的应激状态，GH/IGF-1轴受到干扰，其中也与多种合成代谢激素,如生长激素、IGF-1的分泌减少和对其反应降低有关，rhGH和IGF-1都具维持蛋白合成率的合成代谢效应。同时，营养不良可导致IGF-1血清水平的显著下降,给予生长激素能通过刺激肝脏合成和分泌IGF-1而提高循环中的IGF-1水平。
5.基于GHR表达状态rhGH个体化应用的可能性或许存在
rhGH在体内作用肿瘤细胞方式首先与肿瘤细胞膜表面的GHR结合，激活JAK2，引导STATs、MAPK和PI3K等磷酸化，促肿瘤细胞增殖、凋亡抑制及血管生成因子过量分泌。rhGH局部病灶组织加剧肿瘤不良生物效应途径应为下列三种：①表达GHR肿瘤细胞与rhGH结合后，自分泌IGF-1，促其增殖；②非IGF-1介导，rhGH直接促表达GHR肿瘤细胞增殖；③表达GHR体细胞包括肝脏细胞等与rhGH结合后，自分泌产生IGF-1，然后IGF-1以无生物活性的结合状态经血液循环至肿瘤组织，重新游离后再与肿瘤细胞IGF-1受体结合发挥作用。显然，肿瘤细胞膜表面不表达GHR则意味第①、②方式天然封闭，肿瘤细胞无法得到rhGH促生长刺激信号。而rhGH导致血清IGF-1升高却与肿瘤发生并无关联，第③方式应该不是rhGH干预肿瘤细胞主要途径[25]。前述诸多研究证据也证实了这一点，在不表达或弱表达GHR恶性肿瘤组织的患者临床应用rhGH可能存在肿瘤相关安全性。再则，血清IGF-1水平与rhGH存在剂量依赖关系,短期低剂量应用rhGH难以有效地促血清IGF-1水平增高,却可明显改善正氮平衡。rhGH治疗促氮平衡可能并不依赖血清IGF-1水平。
肿瘤组织GHR表达程度存在不同。课题组采用免疫组化法研究100例胃癌术后组织标本，其中45例不表达GHR蛋白，另外55例的GHR表达程度也不一致，其中38例仅为低中度表达。人肝癌组织GHRmRNA水平较癌旁正常肝组织明显降低[26]。正常和肿瘤乳房组织都表达GHR，却存在差异。正常组织增殖期伴随着黄体酮刺激乳房上皮细胞增生，GH和GHR水平上调。乳腺癌组织GH和GHR虽有表达，动物实验证实GHR恶性肿瘤组织表达低下，有别于良性肿瘤[27]。但也有一些恶性肿瘤组织GHR过表达率升高，结肠直肠癌组织GHR过表达率81%[28]。
总之，rhGH可改善机体营养不良和恶病质状态,提高肿瘤化疗耐受性,提高机体免疫功能，临床长期大量应用rhGH与实体瘤细胞生长、复发，增加肿瘤细胞侵袭转移潜能之间的联系仍没有被明确。出于促合成代谢为目的的最小有效剂量rhGH非长期期应用，治疗肿瘤组织不表达GHR的荷瘤患者，目前研究证据显示，在有效纠正负氮平衡的同时其肿瘤相关安全性可能较好，进一步系统地深入研究是非常需要和必要的。
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