智能胰岛素贴片

2017-12-06 来源：肿瘤代谢营养治疗标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：现为美国北卡大学教堂山分校医学院、药学院，北卡州立大学工学院联合生物医学工程系助理教授

　　顾臻课题组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了“智能胰岛素贴片”的研究成果，为终结糖尿病治疗的注射时代带来了新的希望。那么，“智能胰岛素贴片”的原理是什么？有哪些优势或创新性？向临床转化需要多长的时间？还有哪些需要完善或克服的问题？

　　日前，《麻省理工科技评论》（MITTechnologyReview）杂志评选出了2015年度全球杰出青年创新人物。35位入选者均是学术界或工业界35岁以下的科技创新精英，通过他们在生物医药、纳米技术、能源、计算、通信等前沿领域的研究和应用成果引领着科技发展的潮流。

　　MITTechnologyReview创刊于1899年，是历史最悠久的权威科技杂志之一；自1999年以来开启了“35InnovatorsUnder35”的评选。曾经的获奖者包括Facebook的创始人MarkZuckerberg、Linux之父LinusTorvards、Yahoo创始人杨致远以及美国科学院院士庄小威等。

　　今年共有3位华人科学家入选该榜单，包括中国科学院计算技术研究所的陈云霁研究员、清华大学化学工程系戈钧副教授以及美国北卡大学教堂山分校医学院、药学院&北卡州立大学工学院联合生物医学工程系助理教授顾臻博士。

　　顾臻博士

　　据MITTechnologyReview的评论介绍，顾臻教授课题组最近开发出一种指甲盖大小的“智能胰岛素贴片”，上面覆盖着100多个微小的针，这些针充满了微小的囊泡。当血糖浓度过高时，这些囊泡会打开，释放胰岛素。

　　事实上，顾臻教授在糖尿病领域的突出成果先前已受到了科学界的关注和认可。今年1月，他从120多名全美顶级研究者中脱颖而出，获得了由美国糖尿病学会颁发的2015年度“PathwayAward"大奖，成为了全美荣获该奖项的6位杰出研究者之一，并获得了162.5万美元的科研奖金。

　　2014年国际糖尿病联合会发布的最新版《糖尿病地图》显示，2013年全球约有3.82亿成年人患有糖尿病；到2035年人数预计会上升至5.92亿。对于1型和部分2型糖尿病患者而言，长期注射胰岛素并配合血糖监控是必须的治疗手段。然而，这不仅会给患者带来极大的痛苦，还可能会导致低血糖等并发症。据此，顾臻教授大胆提出了研发人工仿生胰岛细胞囊泡的设想，以期能够智能地根据血糖的变化调控胰岛素的释放。

　　今年6月22日，顾臻课题组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了“智能胰岛素贴片”的研究成果，为终结糖尿病治疗的注射时代带来了新的希望。那么，“智能胰岛素贴片”的原理是什么？有哪些优势或创新性？向临床转化需要多长的时间？还有哪些需要完善或克服的问题？

　　带着这些问题，生物探索记者有幸采访到了顾臻教授。采访中，顾臻教授不仅详细解答了以上问题，还分享了他从化学领域到生物学领域的转变过程、科研生涯中印象最深刻的事情以及他对研究生提出的“FourThinking”准则。以下是此次采访实录：

　　Part1：智能胰岛素贴片，或终结糖尿病治疗注射时代

　　生物探索：“智能胰岛素贴片”的原理是什么？

　　顾臻：这是一个“仿生设计”，来模拟正常胰岛细胞内储藏胰岛素的囊泡随血糖变化快速响应的功能。我们首先将生物相容性非常好的天然物质透明质酸和一种常见的用于诊断氧气的有机化合物2-硝基咪唑结合起来，利用这些材料构建了能够对葡萄糖响应的人工囊泡。当血糖水平升高时，被挤入这些囊泡的葡萄糖在包裹在囊泡内的葡萄糖氧化酶作用下氧化为葡萄糖酸，同时消耗了氧气；局部的“缺氧”使疏水性的2-硝基咪唑分子转化为亲水性结构，从而导致囊泡迅速崩解，将包裹的胰岛素释放出来。

　　为了减轻注射时患者所受的痛苦和麻烦，我们将这些人工囊泡置放在微针阵列中，这些微针的最大直径不超过200微米，当由这些微针构成的贴片黏贴到皮肤上时，针尖可以穿透皮肤，与皮肤下的微循环系统连通，从而可以感应血糖水平并智能地在高血糖环境下快速释放适量的胰岛素，而在血糖正常时，释放很少量的胰岛素。

　　生物探索：设计“智能胰岛素贴片”的想法是如何形成的？

　　顾臻：长期以来，基于葡萄糖氧化酶的胰岛素智能释放体系的研发都是基于酸响应的材料。高糖时，催化产生的葡萄糖酸可促使制剂形变或降解从而触发胰岛素的释放，但响应速度比较慢，因而制约了临床应用。

　　两年前我们意识到在葡萄糖变成葡萄糖酸的过程中氧气也随之消耗，于是设计了“缺氧”响应的人工囊泡。很快，我们发现这种囊泡可以快速地对葡萄糖响应并释放胰岛素。为了有效的利用这种材料的快速响应性能，并减轻患者所受的注射痛苦，我们想到了采用微针结构的注入方式，将囊泡置入其中，既可以从体表的微循环系统感应到血糖水平并智能地释放胰岛素，又可以实现无痛化的治疗。

　　生物探索：与目前的糖尿病疗法相比，“智能胰岛素贴片”有哪些优势或创新性？

　　顾臻：传统的1型和晚期2型糖尿病的治疗需要在血糖测试基础上，每天数次的注射胰岛素，不但给患者造成痛苦和麻烦，而且胰岛素的剂量很难控制，易导致血糖过高或过低，从而诱发一些并发症，严重危害到糖尿病人的健康。尽管有病人携带胰岛素泵，但目前仍很难实现精准输药，并且还需要频繁置换针头。

　　我们的“智能胰岛素贴片”可以根据实时的血糖水平适量的释放胰岛素，并且整个“贴片”可以根据患者的体重和胰岛素敏感性进行个性化定制，可以更好的控制血糖水平。此外，“贴片”还采用微针化无痛治疗，可以极大地提高糖尿病患者的生活质量。

　　生物探索：预计“智能胰岛素贴片”向临床转化需要多长的时间？还有哪些需要完善或克服的问题？

　　顾臻：我们现在正在与某医药公司联手研发，在一些大型动物模型上实验并优化“智能胰岛素贴片”体系；如果顺利的话，我们将会在两到三年后进入临床试验阶段。我们希望能够进一步延长这种“智能胰岛素贴片”的有效作用时间，使得患者可以每隔两三天才更换一次贴片。

　　生物探索：未来5-10年，糖尿病治疗领域会有怎么样的发展？

　　顾臻：目前学术界和工业界对糖尿病治疗的研发投入和热情都很高涨。在中国，已有上亿的糖尿病患者；在美国，到2050年三个人当中便会有一名糖尿病患者。大家越发感糖尿病治疗领域研发的紧迫性。

　　一方面在给药方法和途径上将会有进一步突破，不少实验室、医药公司正加紧智能胰岛素递药体系、无痛吸入式或口服胰岛素的研发和转化；另一方面细胞疗法也是关注重点，比如如何更长久、更安全地移植胰岛细胞以及进行诱导干细胞的培育等，这些都是非常有前景的研发方向。

　　Part2：80后跨领域青年科学家是如何炼成的？

　　背景：顾臻教授本科就读于南京大学化学化工学院化学系，2003年保送至高分子科学与工程系读硕士，2010年在UCLA获得化工与生物分子工程博士学位，同年获聘于麻省理工学院化工系/Koch癌症复合研究中心、哈佛大学医学院，师从药物传递、生物医学工程奠基人RobertLanger教授。

　　生物探索：研究方向从化学领域逐渐转变生物领域，这其中经历了怎样的过程？

　　顾臻：我从小对生物医学很感兴趣，一直想报考有关专业。后来高考不是很理想，但有幸读了也很喜欢的化学专业。后来发现化学可以渗透到多个领域，特别是医药。我在南京大学本科及硕士的时候的研究方向为基于导电高分子的发光器件，后来发现导电高分子也可以用于生物分子的检测。到后来在UCLA接触到了生物纳米技术、生物分子工程等，逐渐步入药物递送这个研究领域。

　　我在南大的导师沈群东教授及UCLA的YiTang教授他们都非常鼓励创新，推崇奇思妙想（crazyidea），给了我很多“自由发挥”的空间。在南大曾在导电高分子的水溶液里养过蝌蚪；而在UCLA，YiTang教授是生物合成学的顶尖专家，他见我对生物材料感兴趣，专门从当时较为紧张的经费中拿出一笔钱让我建立细胞房，开展当时在他实验室“非主流”的课题－胞内功能蛋白质的输运。事实上“药物递送”是多学科高度交叉的领域，很庆幸自己有化学、高分子、生物分子工程及机械加工等复合研究经历。

　　生物探索：这些年的科研生涯中，印象最深刻的事情是什么？遇到过最大的困难是什么？

　　顾臻：印象最深的一件事是在本科毕业前夕，当时要合成一个水溶性发光高分子的单体，尝试了两个多月一直没有成功。后来想再试一次，刚将反应开始，感冒发烧了，当时正逢“非典”，没来得及关反应，很快被隔离了。一周后，我被“放了出来”，惊喜地发现烧瓶里出现了日思夜想地乳白色的产物。后来重复实验发现这个反应要持续６０多个小时以后才会得到大量产物，而通常按照文献最多两天后就终止反应了。这些经历告诉我，做科研一方面要坚持；另一方面，有时“阴差阳错”可能会带来意想不到的结果。

　　最大的困难也是发生在那个时间。当时要把合成出来的材料做成器件，即把高分子在导电玻璃上铺一层薄膜。实验室条件简陋，没有旋涂装置，于是自己DIY，将搅拌器翻过来，在搅拌头上贴一个奶粉罐头的盖子，作为一个简易版旋涂仪。后来反复调试，竟然做成了。看到自己的器件在夜光下发出幽幽绿光的那天正好是我生日，很兴奋。我现在也经常勉励学生：实验条件差一点不要紧；没有条件，可以千方百计地创造条件。

　　生物探索：据悉，除了糖尿病治疗，您的实验室在抗癌递药方面的研究也很有特色，能否做简要介绍？

　　顾臻：我们在抗癌递药方面，主要围绕开发基于“程序式递药”的靶向制剂。简单讲，就是根据肿瘤微环境及肿瘤细胞的一些生理特点设计相关的材料，比如能随蛋白酶的活性响应、随能量分子ATP的梯度响应等。随后，利用这些材料包裹一种或多种抗癌药物，使得它们一旦进入体内后，不仅可以靶向到肿瘤或癌细胞，而且可以在肿瘤位置或细胞内精准地触发，很快将最大剂量的药物释放出来，发挥最佳的疗效。同时我们也正在结合目前生物医学研究的热点开展相关研究，如免疫抗癌、基因编辑等。

　　生物探索：作为一名80后的青年科学家，您觉得哪些品质是科研人员必不可少的？

　　顾臻：就我自己实验室而言，根据每个学生的具体情况，通常强调四个“想”。第一个是“ThinkBig”：对课题要有全局观，以问题为导向的同时，放宽眼界，勇于创新，支持“1—>n”的改进性研究，但更鼓励“0—>1”的从无到有的革命性突破；第二个是“ThinkoutofBox”：在专注自己课题的同时，博采众长，触类旁通，善于利用他山之石；第三个是“ThinkandDo”：不能光想不做，执行力要强，能很快将想法付诸实践、进行验证；第四个是“ThinkofOthers”：实验室好比一个小社会，在追求个人成功时，要有团队精神，要与人为善、宽容大度。

　　生物探索：您师从的RobertLanger教授不仅是学术大牛，也是创业奇才。您对科学家创业怎么看？有创业的打算吗？

　　顾臻：RobertLanger教授非常鼓励科研成果的转化及创业。我十分认同他曾总结的对成功经营一个科技创业公司所需要的三个P：即1）最好有Platform(平台技术)：要有广泛的应用，开阔的市场；2）Paper（论文）：最好有高影响力的学术论文为支撑，在专业技术上过关且具有潜在影响力；3）Patent（专利）：受保护并有明晰的知识产权。目前我和合作伙伴刚成立一家生物制剂公司，并打算在今年底前再成立一家围绕新型胰岛素制剂研发的公司。

　　关于顾臻

　　现为美国北卡大学教堂山分校医学院、药学院，北卡州立大学工学院联合生物医学工程系助理教授；其研究方向包括蛋白质递药系统、生物医用高分子材料、纳米制剂、再生医学工程等。长期致力于智能递药体系的创新研发；近年来，在PNAS、NatureCommunications、AdvancedMaterials、JACS、AngewandteChemie等刊物发表论文60余篇，申请专利20余项；曾获“美国糖尿病学会青年教授奖”、“美国糖尿病学会PathwayAward”、“SigmaXi协会青年教授研究奖”及“细胞/分子生物工程创新者奖”等。