肿瘤细胞能量代谢（六）：其它

2017-12-06 来源：肿瘤代谢营养治疗标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：有两种生物标记物可以标示肿瘤的ATP产生情况

　　自噬抑制

　　在营养物质匮乏的条件下，肿瘤细胞动用和调配一些生物大分子用于代谢反应。自噬是一种维持ATP正常水平的自我补给方式，从而将能量消耗降到最低水平。

　　临床研究最彻底的自噬抑制剂是抗疟疾化合物，即氯喹(chloroquine，CQ)和羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)，它们可以抑制溶酶体蛋白酶活性。像其他ERMAs一样，氯喹可以恢复Her2-阳性乳腺癌细胞对曲妥单抗的敏感性。

　　有趣的是，氯喹也是P-糖蛋白泵和多药耐药泵的底物，从而可以降低细胞内的ATP水平(见下文)。氯喹和羟氯喹正在开展多种肿瘤自噬抑制相关的临床实验。黄酮类物质芹黄素(apigenin)可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，还可以抑制GLUT-1的表达。

　　研究发现，芹黄素还可以诱导细胞自噬。有趣的是，相比芹黄素单独处理，芹黄素和自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine)联合处理可以显著提高肿瘤细胞凋亡水平，这表明芹黄素和自噬抑制剂联合用药可能是一种很有前途的抗肿瘤治疗策略。

　　加大细胞ATP消耗量

　　为了应对放疗和化疗等环境“冲击”等，肿瘤细胞必须按比例增加其ATP产生量，以满足复杂表型变化的能量需求，但是这会大大降低其生存能力。例如，有些肿瘤会上调细胞膜药物外排泵水平，在维拉帕米(verapamil)共同作用时却会增加肿瘤细胞的ATP消耗量。

　　维拉帕米是P-糖蛋白泵的一种非化疗药物性底物，可以激活ATP酶活性，这会消耗大量的能量。当浓度在毒性水平以下时，维拉帕米可以恢复P-糖蛋白过量表达细胞的多药耐药泵表型。Gatenby等认为这种“减少供给和增加需求”的治疗策略在理论上可以产生复敏效果，从而提高荷瘤小鼠的存活率。

　　控制食源性能量

　　肿瘤患者控制食源性能量的基础是降低葡萄糖摄入量，诱发产生一种酮症状态(ketoticstate)。在能量限制或强烈体育运动的情况下，脂肪酸代谢会产生酮类物质(ketones)，后者会转化为乙酰CoA并进入三羧酸循环和电子传递链。

　　正常细胞可以利用酮类物质，但是肿瘤细胞由于氧化磷酸化功能障碍而不能利用酮类物质。因此，控制食源性能量会将肿瘤置于进退两难的境地：(1)糖酵解作用下降；(2)饥饿的肿瘤组织又不能用酮体物质替代葡萄糖。

　　Seyfried等研究发现，小鼠原位移植瘤神经胶质瘤生长迟缓与体内葡萄糖水平降低、酮体水平升高有关。Maurer等研究发现，与良性神经元细胞不同，葡萄糖依赖性神经胶质瘤细胞并不能利用酮类物质β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate)。

　　到目前为止，还没有开展一项关于食源性能量限制的随机临床试验。不过，有两个案例报告却给大家带来了令人鼓舞的结果。1995年Nebeling等报道，接受长期生酮治疗(即饮食大量高脂肪食物)晚期恶性星形细胞瘤儿童患者的无病进展期为12个月。

　　Seyfried等报道，在对一位65岁多形性成胶质细胞瘤女性患者进行常规治疗的同时，每天强制性进食600卡路里的生酮食物(ketogenicdiet)。尽管在治疗2个月后患者的体重减轻了20%，但是在饮食治疗结束后10周内肿瘤没有复发。尽管存在这些阳性的实验结果以及强大的理论基础，但是目前缺乏标准化的治疗方案。

　　考虑到恶病体质肿瘤患者的体重降低情况，限制热量饮食、低血糖饮食或生酮饮食疗法似乎很难开展。然而，检索临床试验官方网站可以发现，一项名为“复发胶质母细胞瘤患者化疗期间限制热量饮食、生酮饮食和瞬态禁食(ERGO2)”临床随机实验正在开展，至少4项涉及不同类型肿瘤患者生酮饮食研究正处于1期临床阶段。

　　在不久的将来，应该有更多的数据可以证明这种食源性能量控制疗法的有效性，或单独使用，或与其他疗法联合进行。

　　成像应用

　　有两种生物标记物可以标示肿瘤的ATP产生情况，它们分别是2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(2-[18F]fluoro-2-deoxy-d-glucose，FDG)和Tc锝-甲氧基异丁基异睛(Tc-Sestamibi，Tc-MIBI)。PET扫描早已成为恶性肿瘤肿瘤筛查的主要手段。

　　Tc-MIBI是P-糖蛋白泵系统(P-gp)和多药耐药性蛋白质(MRP)的底物，它不仅可以显示药物外排泵的工作状态(Tc-MIBI清除速率越快，药物外排泵浓度水平越高，反之亦然)，还可以增加这些泵的ATP周转速率，这使得治疗和诊断变为可能。这个诊疗策略与已经进入临床二期阶段，理论上，可以通过PET和Tc-MIBI交联实现肿瘤细胞ATP状态的实时监测。