问津非手术肿瘤患者肠功能障碍

2017-12-04 来源：肿瘤代谢营养治疗标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：肿瘤临床多见肠功能障碍，直接导致营养不足快速发生，干扰抗肿瘤治疗实施

　　摘要

　　非手术肿瘤患者同样多见肠功能障碍，表现为消化吸收障碍、解剖结构缺陷、肠屏障功能障碍。肿瘤疾病及其并发症，手术、放化疗引起肠黏膜缺血缺氧，肠壁平滑肌变性、凋亡和坏死，肠动力异常，肠腔菌群失调，肠道免疫屏障障碍，导致肠功能障碍发生。伴发肠功能障碍的常见肿瘤综合征及并发症包括，恶性肠梗阻、术后胃瘫综合征、放射性小肠炎、化疗损伤肠屏障、肠腔菌群失调、癌性恶液质、放化疗消化道不良反应、抑郁症躯体症状等。直接导致营养不足快速发生，干扰抗肿瘤治疗实施。识别、处理肠功能障碍，可提高抗肿瘤治疗疗效，改善患者生活质量。

　　关键词恶性肿瘤肠功能肠功能障碍营养治疗

　　0引言

　　接受抗肿瘤药物治疗和放疗的非手术患者同样多发肠功能障碍（intestinaldysfunction，ID），且干扰抗肿瘤治疗顺利实施。更值得一提的是，非手术肿瘤患者肠功能障碍的临床诊断率较低。发生肠功能障碍后，多数患者得不到及时有效纠正，直接增加抗肿瘤治疗并发症风险，甚至被迫中断治疗。识别、处理肠功能障碍，改善肿瘤患者营养代谢状况，是提高抗肿瘤药物治疗和放疗疗效、改善患者生活质量、延长生存的有效途径。

　　1肠功能障碍

　　肠道包括总长约8-10米的小肠和大肠，肠功能包括消化吸收、分泌排泄、屏障防御。肠道屏障包括：机械屏障，肠粘膜上皮细胞完整性与细胞间紧密连接；免疫屏障，分泌型免疫球蛋白A和上皮内淋巴细胞；生物屏障，肠道生理性分泌和肠内原籍菌；和化学屏障，胃肠道及其外分泌腺体生理性分泌消化液，及粘膜上皮分泌生物活性物质。因肠实质与（或）功能的损害，导致消化、吸收营养与（或）粘膜屏障功能产生障碍，称肠功能障碍[1]。

　　据腹部胀气、肠鸣音减弱或消失、麻痹性肠梗阻、应激性溃疡出血、合并其它脏器功能障碍等表现，诊断要点:进行性腹部胀气、肠鸣音减弱、不能耐受饮料食物超过5天；胃肠蠕动消失;肠鸣音消失[2]。但汉雷氏等2002年[3]推荐肠功能障碍评分方案（见表1）。

　　肠功能障碍分三型：Ⅰ型即小肠长度绝对减少型，如短肠综合征（SBS）。Ⅱ型即小肠实质广泛损伤型，如放射性肠损伤、炎性肠病所致的肠功能障碍。如各种原因所致的肠外瘘、肠梗阻当属此型。Ⅲ型则是以肠粘膜屏障功能损害为主，同时伴肠消化吸收功能障碍，如严重创伤、出血、休克所致的肠功能障碍[4]。肿瘤放疗和肿瘤内科临床以Ⅱ、Ⅲ型为主。

　　消化道镜检、影像学评估肠功能障碍存在难度。血清学指标评估不被公认，文献报道包括血清内毒素、炎症介质、肠脂肪酸结合蛋白(intestinalfattyacidbindingproteins，IFABP)、瓜氨酸、D-乳酸及二胺氧化酶等。血清内毒素升高与肠解剖屏障功能障碍有关。肠道受缺氧、缺血及再灌注损害，肠上皮细胞通透性增加，成熟小肠黏膜细胞的IFABP释出进入血循环，血中IFABP水平增高（正常情况下，血中检测不到IFABP）[5]。血清瓜氨酸水平客观反映小肠黏膜上皮细胞数量变化，间接提示肠道整体吸收功能状态。血清瓜氨酸水平与肠道受损程度、小肠黏膜上皮细胞数量密切相关[6]。

　　2肿瘤患者肠功能障碍

　　肿瘤疾病本身及其并发症，手术、放疗和化疗等抗肿瘤治疗均易导致肿瘤患者发生肠功能障碍。

　　2.1表现方式

　　消化吸收障碍，疾病本身和放化疗引起的炎性肠病，和肠粘膜上皮细胞损伤和绒毛萎缩，肠道定向蠕动能力减弱，肠粘膜肠液分泌不足，肠道内分泌功能紊等。解剖结构缺陷，如胃或肠大部切除、疾病和治疗因素引起的肠梗阻、消化道出血穿孔、肿瘤浸润“冰冻”腹盆腔、各种原因纤维化发生致腹腔广泛粘连等。肠屏障功能障碍，如肿瘤浸润、放化疗、癌性恶液质、重症感染，均可造成肠道组织缺血、缺氧和循环障碍，菌群失调，发生肠屏障功能障碍。

　　2.2发生机制

　　肠黏膜血流十分丰富，肠绒毛中央微动、静脉及毛细血管间存在氧短路交换。肠道对缺血缺氧最敏感，血流灌注不足极易发生肠功能障碍。肿瘤浸润、化放疗、颅脑转移或放疗致颅内高压、外科手术等因素引起肠道血流灌注持久降低，肠黏膜氧供不足，肠黏膜缺血缺氧性，致肠功能障碍；肿瘤浸润、抗肿瘤治疗、肿瘤疾病并发症，和患者耦合疾病，引起腹腔盆腔组织缺血、缺氧、中毒、代谢障碍，致肠壁平滑肌变性、凋亡和坏死，肌细胞间连接破坏，淀粉样变性和水肿、炎性细胞浸润，平滑肌收缩传导效率下降，肠蠕动障碍[7]，出现腹痛、腹胀、呕吐、便秘等肠动力异常；肠黏膜病变致肠道吸收面积减少、肠组织缺血淤血、肠淋巴管癌栓阻塞引起营养物质吸收障碍；肠腔菌群失调，肠腔细菌和(或)内毒素易位诱发和(或)加重全身炎症反应。肠腔菌群失调易发因素：肠上皮细胞及细胞间紧密连接决定肠道通透性，上述原因引起的肠黏膜损伤、绒毛萎缩，肠通透性增加。化、放疗药物直接杀伤益生菌致肠腔内需氧菌增多，以及损伤肠道免疫屏障。长期大剂量应用广谱抗菌素、糖皮质激素，重症营养不足，炎症反应状态。

　　2.3急性、慢性分期

　　临床实践结合文献报道，肿瘤患者肠功能障碍急、慢性分期建议：急性肠衰竭（<6月），常见腹盆转移性肿瘤浸润肠壁；不全性癌性肠梗阻；化学性肠粘膜弥漫性损伤；恶液质等引起肠粘膜萎缩；化学性、生物源性肠分泌功能亢进。慢性肠衰竭（>6月），常见腹盆放疗后的放射性肠炎；食管癌、贲门癌、胃癌根治术后；营养不良、长期TPN等引起肠粘膜萎缩。

　　3伴发肠功能障碍的肿瘤综合征/并发症

　　腹盆腔原发或继发恶性肿瘤浸润，恶液质、电解质紊乱、抑郁症、重症感染、消化道出血及穿孔、肝衰竭等肿瘤继发综合征，致肿瘤患者发生肠功能障碍。腹盆腔肿瘤手术破坏消化道解剖结构及神经传导、肠道内分泌功能[8]。腹盆腔及腹膜后放射治疗致放射性肠炎发生[9]，化疗致上皮细胞更新减缓、绒毛萎缩、吸收面积减少，肠道蠕动减弱和直接杀伤肠腔菌群致需氧菌增多。化疗药损伤支配肠道运动神经致肠道麻痹[10]。

　　3.1恶性肠梗阻

　　肿瘤占位直接引起机械性和肿瘤相关功能性肠梗阻，部位可单发可多个。约30%为结肠梗阻，由原发灶占位所致。50%小肠和20%大小肠同时梗阻，由肿瘤浸润、播散引起。可见术后或放疗后肠粘连、肠道狭窄，低钾血症，粪便嵌顿。

　　原发肿瘤、肠系膜和网膜肿物、腹腔或盆腔粘连、放疗后纤维化致肠腔外占位。原发肿瘤或转移癌腔内生长、及肿瘤沿肠壁环形生长则发生肠腔内占位。肿瘤沿肠壁内部纵向生长引起的肠壁内占位又称为皮革肠。功能性肠梗阻见于肿瘤浸润肠系膜、肠道肌肉、腹腔及肠道神经丛，致肠运动障碍。副癌综合征性神经病变的假性肠梗阻，以及化疗药神经毒作用致肠麻痹。

　　梗阻肠道扩张，水电解质吸收障碍，肠液分泌增加，持续不协调蠕动，近端肠腔内压增高，肠壁充血水肿，局部梗阻加剧。炎性因子分泌增多，细胞膜通透性增加，肠腔液体积聚加剧。梗阻部位血栓形成，肠壁坏死直至穿孔。梗阻局部肠腔细菌繁殖，肠道屏障损坏，肠菌群发生纵向移位，细菌毒素入血、感染发生。机体水电解质平衡紊乱、酸碱失衡、循环血容量减少，甚至多器官功能衰竭[11]。

　　起病缓慢，十二指肠、小肠梗阻多见间歇性呕吐，呕吐物可见胆汁，脐周剧烈疼痛，间歇时间短。粪便样呕吐物提示结肠梗阻，疼痛较轻，间歇时间较长。不全性肠梗阻可间歇排便。腹部膨胀原因可见：肿瘤病灶肿大，腹水，肠腔积水积气。

　　手术治疗含肿瘤根治术、肠段切除术、肠段吻合术、肠造瘘、纤维粘连松解术。多部位梗阻，大量胸腹水，生命体征欠平稳，重度营养不良，水电解质平衡未纠正，重要脏器功能失代偿，过高龄者禁用[12]；药物治疗可缓解或解除部分患者症状。严密观测症状及体征变化，监控治疗不良反应，及时评估疗效，调整治疗方案。做好禁食水，胃肠减压，纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱等治疗措施，开展肠外营养、消除肠壁水肿、抑制肠分泌、消除原发因素、镇静止吐和镇痛治疗。静脉应用针对革兰氏阴性菌和厌氧菌药物[13]。

　　3.2术后胃瘫综合征(PGS)

　　胃癌、胰腺癌等术后出现胃流出道功能性梗阻疾病，胃排空迟缓为特征。急性PGS常见，发生在术后进食初始之际，食欲下降，餐后上腹饱胀、恶心，严重者腹部疼痛、呕吐，体重下降明显。慢性胃瘫发生在术后数周、数月甚至数年，临床表现与急性PGS雷同，肿瘤内科临床可见。胃镜和x线检查提示胃蠕动减弱或消失、胃液潴留，不存在机械梗阻病变。确切的发生机制尚不十分清楚，可能同胃去神经支配有关。间质Cajal细胞（interstitialcellsofCajal，ICCs)维护胃肠动力发挥重要作用，其病理学改变导致胃肠动力不足[14]。

　　由于肠功能正常，可空肠营养管饲，脂肪制剂适中有利于胃瘫恢复。采用促胃肠动力药物，多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮加速胃运动及与十二指肠运动协调，促胃内排空。5-HT受体激动剂西沙必利/普卡比利，增加肌间神经丛节后神经末梢乙酰胆碱生理性释放，加快胃肠运动。西沙比利与多潘立酮联用，更有效改善胃瘫症状。术后胃瘫恢复时间最长者可达10周。

　　3.3放射性小肠炎

　　腹盆腔及腹膜后肿瘤放疗发生的放射性损伤，引起放射性直肠、结肠、小肠炎。小肠粘膜上皮更新速度最快，细胞吸收高量辐射能，射线产生自由基损伤其DNA。肠隐窝干细胞凋亡增加，肠上皮更新障碍且分泌、吸收及屏障功能受破坏。肠粘膜集合淋巴小结损伤致免疫屏障功能障碍，分泌性免疫球蛋白A和免疫效应细胞减少。疗前患者肠道微生物菌群异常是放射性小肠炎的重要诱因。

　　急性放射性小肠炎出现在放疗过程中或结束后立即发生，表现为恶心、呕吐、腹痛、间歇水样腹泻。病理学显示小肠上皮细胞肿胀、坏死、隐窝细胞破坏、小肠绒毛高度降低及减少、溃疡形成、严重黏膜炎症反应[15]。慢性放射性小肠炎表现以消化吸收不良为主，肠出血、肠穿孔、局部脓肿形成及肠腔狭窄所致不同程度的肠梗阻，伴间歇性腹痛、脂肪泻、消瘦[9]。病理学显示肠黏膜萎缩、不典型增生、闭塞性脉管炎、淋巴管扩张、肠黏膜溃疡形成及进行性肠间质纤维化。

　　放射剂量、腹盆腔手术史、高龄、女性、低体重指数为诱发因素。放射性小肠炎预后较放射性结直肠炎为差。约70%轻症患者需要4～18月时间好转或痊愈。营养治疗用于缓解或消除肠吸收功能障碍的负面影响。预防性益生菌应用可降低放射性小肠炎严重程度。联合应用中效糖皮质激素和抗氧化剂维生素C3周以上，防范糖皮质激素副反应。高压氧治疗慢性放射性肠炎可能有效[16]。

　　3.4化疗损伤肠屏障功能

　　部分细胞毒化疗药物从损伤肠道组织结构、微生态系统、肠粘膜免疫、肠粘膜上皮细胞凋亡、肠壁细胞因子聚集等多个环节损伤肠屏障功能。细胞毒化疗药引起粘膜炎分为:炎症阶段、上皮退化阶段、溃疡发生和菌群失调阶段，最后是上皮细胞再生及功能重建[17]。5-氟尿嘧啶引起肠道粘膜炎[18]和肠道干细胞细胞凋亡[19]，粘膜炎与嗜中性粒细胞浸润有关,局部促炎细胞因子水平明显提高，胃排空延缓[18]。

　　化疗损伤直接损伤肠粘膜上皮细胞，致细胞更新减慢，绒毛萎缩，吸收面积减少，吸收功能减弱，发生腹泻。胞间紧密连接中断，细菌毒素穿透肠壁，发生细菌移位。损伤毛细血管内皮造成肠壁组织缺血，释放大量氧自由基，破坏细胞各类膜结构，致细胞损伤甚至死亡。化疗还导致机体自由基清除能力下降；化疗药物杀伤肠腔原籍菌群，定植的原籍益生菌群数量下降，定植拮抗能力减弱，肠杆菌、肠球菌显著增加。肠道菌群失衡加之肠屏障通透增加，肠腔细菌和内毒素发生纵向移位入淋巴结、门静脉及远处器官，发生肠源性感染；化疗药物引起免疫细胞数量变化和免疫调控异常，干扰细胞免疫和体液免疫。淋巴细胞失调，浆细胞下降，炎性介质释放，肠粘膜免疫功能短暂紊乱，化疗停药后可自行恢复；化疗药物致肠上皮细胞凋亡是损伤肠上皮的重要方式，且更常见；肠上皮修复更新需要肠隐窝内肠干细胞增殖和定向分化，化疗药干扰干细胞分化却不杀伤黏膜干细胞。化疗药以影响细胞增殖周期方式阻碍肠黏膜上皮正常更新和修复；化疗药物性肝损，或通过损伤肠粘膜屏障功能细菌内毒素纵向移位至肝脏，肝网状内皮系统被激活，释放大量炎性因子、氧自由基，致全身炎性反应状态发生，甚至发生多器官功能障碍。

　　经口进食或肠内营养并补充谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、核苷酸，刺激免疫细胞功能增强，降低肠粘膜通透性，降低细菌毒素易位，减少肠源性感染发生，维持肠屏障功能[20]。补充益生菌维持肠内菌群平衡，抑制致病菌繁殖，改善肠道免疫功能，乳果糖和胆盐可以减少肠道菌群移位。生长抑素减轻肠粘膜上皮细胞脂质过氧化，参与黏膜局部防御机制，促肠上皮修复，改善肠屏障功能。

　　大剂量药物腹腔灌注化疗局部并发症明显。小液量高浓度化疗，尤其是腹壁反复穿刺及粘连包囊内化疗，多发生胃肠道化学损伤瘘，大液量大剂量长间歇腹腔化疗可避免。小液量高浓度腹腔化疗易发生化学性腹膜炎、腹腔粘连，粘连性肠梗阻，大液量腹腔灌注并置放透明质酸钠可预防。腹胀腹痛与化疗液量有关，加入适量利多卡因，既缓解化疗药腹膜刺激，又扩张腹膜微血管和淋巴管加速药物吸收；多次腹腔化疗致腹腔器官组织间发生粘连，易引起腹腔感染、出血、肠穿孔。

　　3.5抑郁症躯体症状

　　肿瘤患者抑郁症发病率为正常人群2-4倍，通常表现情感、认知、躯体多维症状，躯体症状比例高达69%，肠功能障碍的食欲不振、厌食恶心症状是常见的躯体症状[21]。临床医生不能识别肿瘤患者食欲差、恶心、睡眠障碍症状为抑郁症状，这些症状降低患者的治疗依从性。持续心理和生理应激、肿瘤疾病与抑郁躯体症状相互影响，厌食、恶心等肠功能障碍相关躯体症状与肿瘤疾病加重相互促进。神经递质、神经内分泌如下丘脑-垂体-肾上腺轴、炎症和促炎症机制、神经营养因子等协同参与抑郁症的认知、情感和躯体症状。患者脑神经环路差异存在，皮质-皮质下通路参与躯体性抑郁过程，下丘脑与食欲减退有关。肿瘤抑郁患者肠功能障碍躯体症状以治疗抑郁症为主，疗效实时评估，合并有氧运动、积极治疗原发疾病，尽快改善不良症状，有效减少应激因素。

　　3.6癌性恶液质

　　癌性恶液质损伤肠功能，涉及肠黏膜结构、肠腔内消化、肠黏膜吸收面功能、淋巴、血流及肠运动功能的每一环节，发生肠道的消化吸收、分泌排泄、屏障防御障碍。恶液质患者小肠黏膜萎缩，绒毛变钝、扁平、纹状缘不同程度破坏，有效吸收面积减少。肠运动是依赖肠平滑肌的电活动实现，恶液质患者肠平滑肌萎缩，引起小肠运动过缓，肠内细菌过度生长，菌群失调。细菌分解结合胆盐使脂肪、维生素B12吸收不良。肠黏膜的血流量、淋巴流量对吸收有重要意义，葡萄糖或氨基酸的99％以上经血液途径吸收，脂肪吸收主要经淋巴途径。恶液质致肠黏膜缺血、淤血，血供减少，吸收及屏障发生障碍。患者中重度营养不良引发电解质紊乱致肠运动失调的功能障碍发生。

　　4结论

　　肿瘤临床多见肠功能障碍，直接导致营养不足快速发生，干扰抗肿瘤治疗实施，降低疗效缩短生存期。常见表现包括，早饱、厌食、纳差、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛、便秘、排泄及肛门排气障碍，进食减少甚至不能。及时识别和准确评估肠功能障碍，从发生原因，临床分级分型，临床急慢性分期，热量营养素摄取和营养状况，肿瘤学因素，伴随症状等多角度综合全面评估。治疗思路包括，去除肠功能障碍的发生原因、必要的减除肿瘤负荷治疗、有效的减症治疗、营养及代谢调节剂治疗和医学心理干预。鉴于治疗难度较大，预防肠功能障碍和早期发现及时处理十分重要。

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