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低能超声空化栓塞肿瘤血管

2017-12-04 来源:肿瘤代谢营养治疗  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:更容易受到刺激,加强机体对肿瘤组织的免疫反应,使癌细胞易于被免疫系统攻击
  低能超声物理治疗被认为是治疗肿瘤新方法,这种超声空化技术在肿瘤治疗领域内是一种创新的治疗手段,局部治疗效果确定,是手术和放疗的补充。
 
  利用超声空化效应,以肿瘤新生血管为靶目标,通过毁损肿瘤新生血管,阻断肿瘤的营养通路,达到“饿死肿瘤”的目的。肿瘤生长大致可分为3期。第1期为无血管期或称为血管前期,约3~6d。此期肿瘤完全处于静止状态,肿瘤细胞靠弥散获得营养。第2期为血管形成期,此期肿瘤组织有新血管形成,这些血管不断地为瘤组织提供营养和排除代谢产物。此后,新生血管完全消失,或经过66~73d后开始生长。第3阶段为生长期,肿瘤开始旺盛生长。当肿瘤生长到一定阶段就向周围组织侵袭及发生转移。原发和继发性肿瘤病灶的生长都需要新血管,血管前期肿瘤体积多小于2~3mm3。完成血管化的肿瘤细胞数和体积快速增长,抑制和阻断肿瘤新生血管,对抑制肿瘤生长、侵袭、转移、延长患者生存期具有重要价值。
 
  低能肿瘤超声动力疗法机制:①人工造影剂微泡降低空化阈值、增强空化效果,空化的机械效应致使癌细胞膜表面产生声孔效应,加速了癌细胞膜结构的崩解、促进癌细胞死亡。②空化可破碎癌组织微血管管壁和部分周围组织,激发凝血酶活性增强,引发大面积毛细血管形成血栓,从而切断肿瘤组织的血液供给途径。同时,空化作用产生的局部高温高压效应以及伴随的强大冲击波、微射流、微声流等极端物理现象,一方面对肿瘤细胞的结构和生理功能产生强大的机械性破坏作用,直接促进癌细胞的崩解;另一方面空化引发的机械振动使癌细胞膜脂质流动性增加和膜结构破损,导致膜表面抗原和胞内抗原暴露机率增加,进而改变了肿瘤组织的免疫原性,机体更容易受到刺激,加强机体对肿瘤组织的免疫反应,使癌细胞易于被免疫系统攻击,关于超声治疗肿瘤的方法是如何诱发机体产生免疫反应的机制尚未完全阐明,但可以肯定的是:超声空化在超声诱发机体免疫应答过程中发挥了重要作用。如某些处于DNA全成期的癌细胞,往往由于对放射线不敏感而逃脱被歼的命运而幸存下来,以及肿瘤血管的套入式血管生成和血管生成拟态,由于没有或少有内皮细胞参与血管的生成,因而传统的化疗凑效甚微,然而,恰恰是超声空化阻断肿瘤血管疗法,具有对这些“漏网之鱼”“格杀勿论”。超声空化使肿瘤新生血管毁损栓塞,致使靶区内肿瘤组织缺乏血供而坏死液化,属于非介入性阻断肿瘤新生血管治疗。对肿瘤核心部位乏氧细胞放射治疗具有补充作用,对肿瘤化疗具辅助作用,超声空化明显提高细胞药物通透性。致瘤体液化后的肿瘤组织,激发人体主动免疫机制。适应治疗实体肿瘤:①浅表肿瘤:包括四肢、躯干、胸腹壁及软组织、乳腺的原发性或转移性恶性肿瘤(不含甲状腺肿瘤);②腹腔肿瘤:包括肝、脾、肾。
 
  超声能量与物质间有一种独特的作用形式——超声空化,空化是非常复杂的流体动力学现象,是超声在液态物质中传播所特有的。所谓超声空化是指存在于液态物质中的微小气泡(空化核)在超声场的作用下被激发,气泡不断地振动、膨胀、收缩乃至崩溃爆裂等一系列的动力学过程。
 
  超声空化的研究始于1894年,O.Reyrolds首次观察到了空泡现象。Thornycroft和Barnaby偶然间发现船体推进器在水体中引起剧烈震动的现象,通过研究他们得知,水体中大量的气泡是在推进器高速旋转下产生,并在水体自身压力波的作用下振动、膨胀、收缩、最终爆裂,这是历史上首次对空化现象物理本质的描述。1917年,声学大师Rayleigh发表了一篇关于超声空化研究的重要论文“液体中球形空腔崩溃时产生的压力”,其奠定了超声空化研究的理论基础。Rayleigh又于1919年,提出了超声空化泡的理论模型。二十世纪30年代,Marinesco和Frenzel等发现“声致发光”现象后,为了探明其起因,人们对研究超声空化泡的运动状态及其基本效应展开了广泛的研究。1940年,Frenzel提出了空腔初成以及透镜状泡壁间放电假说。1944年E.N.Harvey研究发现空化产生的前提条件是液体中必须有空化核存在。1948年Knapp和Honender用摄影手段研究空化的变化过程,并证实了Rayleigh关于声空化泡高速崩溃的预言。50年代,Noltingk和Neppiras建立了空化泡运动力学模型,并提出气泡快速闭合时引起“热点”效应。60年代H.G.Flynn根据空化泡运动特征的不同,将超声空化划分为稳态空化和瞬态空化两种类型。同时期,我国科研人员在对单一空化气泡运动及其效应基础理论研究方面,取得了国际领先水平。80年代末美国科学家Gaitan和Crum在首先采用声悬浮技术,通过对单个气泡空化运动行为的研究以及对单泡空化效应的测量,发现与声光相伴随的高温、高压、微射流、微聚变、极短光脉冲及高精度同步等新现象。二十世纪90年代以来,由于超声医学、声化学的迅速兴起以及医用超声剂量等安全性问题的提出,使超声空化的研究进入了一个新的发展阶段。21世纪初,美俄科学家共同发表了“气泡核聚变”实验的报告,初步验证了超声空化可能会引发核聚变的预测,使超声空化研究倍受科学界关注。
 
  超声空化技术还在以下几个方面有所发展:1、对肿瘤细胞的作用1997年Lejbkowicz等研究发现:正常细胞对超声的作用具有相当抵抗力,而恶性肿瘤细胞更敏感。对恶性肿瘤细胞最大的损害发生在作用后4min,细胞的功能如DNA及蛋白合成随作用时间变化而受到明显的影响,恶性肿瘤细胞的克隆效应也大大减低!。2001年于廷和等的研究发现,低频超声辐照,对体外培养的人卵巢细胞3AO,有急性损伤和迟发抑制作用(即使细胞增殖和克隆形成均受抑制);能增强阿霉素对3AO细胞的细胞毒作用,这种增效主要是通过提高细胞内药物聚集量实现。2、超声介导基因治疗超声技术的迅速发展,超声治疗由以超声机械效应、热效应为主要作用机制发展到以空化作用介导的基因治疗和药物输送等更为微观、精确、有效的治疗方式。研究发现空化产生的微射流和微声流可使细胞膜产生暂时性的、可逆的、相对无害的穿孔,这些小孔致使细胞膜的通透性提高,有利于靶细胞对外源基因的摄取、转染,以达到基因治疗的目的。基于超声空化对细胞膜的特殊作用,研究人员创造了超声联合微泡介导基因治疗的方法,该方法较单纯超声有显著的优势:一方面空化作用使细胞膜产生微孔效应,提高了膜的通透性;另一方面将目的基因与微泡(人工造影剂)有效结合,再连接上能与靶细胞受体特异结合的抗体,这样微泡数目的增加不仅可以降低空化阈值,增强空化效果,增大膜通透性,而且在特异抗体的引导下微泡可准确富集在靶组织上,其破裂后在局部高浓度释放出目的基因。在两方面的协同作用下,可极大提高转染效率和作用的靶向性,增强基因疗法的疗效。此外,空化对于经皮吸收的药物渗透,具有重要促进的作用:①除了降低膜电位、增强表皮细胞膜的通透性外,还引发人体皮肤类脂层的有序排列发生改变,使大量水分子进入类脂层,形成水溶性通道,有利于药物分子的渗透。②超声空化产生的辐射压力对药物分子进入人体提供了动力,增强了药物分子的扩散能力。空化通过稳态空化泡对癌组织持续性的压迫和瞬态空化泡崩溃时产生强烈冲击波、高速微射流,对肿瘤细胞造成机械性损伤。通过电镜观察,肿瘤细胞的损伤表现为:细胞整体结构模糊、质膜核膜崩溃、核质破裂、胞质内出现空泡区域等等。3、超声空化在声动力学疗法中的作用声动力学疗法的概念最早由日本学者梅村晋一郎于1989提出,该疗法是指通过超声激活化学声敏物质血卟啉及其衍生物所产生的一系列反应来杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。国内外学者研究发现,超声空化效应是该疗法杀伤癌细胞最为重要的机制,一方面空化将声能高度集中释放在极小的空间内,形成局部高温高压、冲击波、微射流等极端的物理效应,对肿瘤细胞形态结构和生理功能造成极大机械性损伤;另一方面空化的局部高温高压效应激活了周围的声敏物质,产生具有很强氧化性的单线态氧或自由基,对肿瘤细胞进行化学性杀伤。两方面的综合作用导致细胞的损伤表现为:细胞膜表面微绒毛减少、细胞膜核膜结构模糊、核周隙的扩张、线粒体肿胀、胞核固缩、染色质凝集、出现凋亡小体等细胞形态的变化,以及细胞色素C氧化酶活性降低、细胞呼吸受阻产能不足、代谢活动缓慢等细胞功能的丧失。我们实验室在对声动力学疗法抗癌的研究中还发现,超声激活血卟啉杀伤肿瘤细胞的同时,还存在着诱发癌细胞凋亡的死亡模式。4、超声空化与机体肿瘤免疫机制空化作用产生的局部高温高压效应以及伴随的强大冲击波、微射流、微声流等极端物理现象,一方面对肿瘤细胞的结构和生理功能产生强大的机械性破坏作用,直接促进癌细胞的崩解;另一方面空化引发的机械振动使癌细胞膜脂质流动性增加和膜结构破损,导致膜表面抗原和胞内抗原暴露机率增加,进而改变了肿瘤组织的免疫原性,机体更容易受到刺激,加强机体对肿瘤组织的免疫反应,使癌细胞易于被免疫系统攻击。
 
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