抗肿瘤药可以引起心脏毒性,表现为心电图异常、左心室射血分数(LVEF)下降、心律失常、非特异性ST-T异常、心肌局部缺血等。致命的心脏毒性表现为充血性心力衰竭或急性冠脉综合征。
先说说四类可引起心脏毒性的抗肿瘤药。
1.蒽环类
蒽环类在抗肿瘤药中「伤」心的名声显赫。蒽环导致的心脏毒性与累及剂量密切相关,它可引起LVEF下降,QT间期延长。
蒽环类抗肿瘤药主要有柔
红霉素、阿霉素、表阿霉素;阿柔比星、伊达比星、吡柔比星等。
单次大剂量用药、静脉注射、纵膈放疗,与环磷酰胺、曲妥珠单抗、紫杉类合用心脏毒性增强。
1%患者用药后立刻发生急性心脏毒性,表现为可逆性心脏收缩力一过性下降。1.6%~2.1%患者在治疗过程中或结束后1年内可发生亚急性心脏毒性。1.6%~5%患者在治疗结束1年以上发生慢性心脏毒性。
多柔比星剂量为500~550mg/m2时,心脏毒性发生率为4%~36%,剂量超过550mg/m2时,心衰的发生率显著升高。450mg/m2的多柔比星是临床确认的最高上界的累积量标准。
表柔比星是多柔比星的衍生物,抗肿瘤活性与多柔比星相似,但对化疗的耐受性更好、心脏毒性更低。累积剂量900mg/m2时心衰发病率为3%,累积剂量1000mg/m2时心衰发病率为10%,剂量越大心衰率越高,900mg/m2为最大治疗量。
此外,患者有如下蒽环类
药物累积剂量暴露史则应考虑存在心脏功能风险:阿霉素>500mg/m2、脂质体阿霉素>850mg/m2、表阿霉素>720mg/m2、米托蒽醌>120mg/m2。
2.曲妥珠单抗
4.1%患者可发生可逆性的
心功能不全,与合并使用蒽环相关。
曲妥珠单抗是常用的靶向药物,心脏毒性发生率为2%~7%,主要为收缩蛋白(肌原纤维)水平上改变,患者表现为劳力性呼吸困难、肺水肿、外周水肿。
曲妥珠单抗相关心脏毒性可逆,无剂量依赖性,停药后可恢复,因而大部分患者仅需随诊观察。
3.5-Fu
心脏事件发生率为1%~68%,通常在用药后2~5天发生,68%患者有心肌缺血的心电图改变。
曾有报道卡培他滨导致心肌缺血或心肌梗死的病例。卡培他滨导致心肌毒性的发生率为5.5%,与冠状动脉血栓、动脉炎有关。
4.紫杉醇
虽然紫杉类药物最常见的不良反应是过敏,但也有约14%患者发生了心脏毒性,76%是窦性
心动过速,5%患者有心肌缺血的表现,无症状时仅需要临床观察。
预防心脏毒性:心功能监测
关注:15岁以下、60岁以上、冠状动脉疾病和高血压史、接受多靶点药物治疗的患者。
转移性疾病患者:在初治前后的无症状期应频繁地监测LVEF。
监测心血管风险:5-FU/紫杉醇输注前ECG评估,化疗期间监测生命体征,测肌钙蛋白I或BNP浓度。
蒽环类和/或曲妥珠单抗辅助治疗:在初治前,治疗中的第3、6、9、12、18个月进行一系列的心功能监测。15岁以前开始蒽环类药物治疗或15岁之后开始治疗但累积剂量阿霉素>240mg/m2或表柔比星>360mg/m2的患者,推荐治疗后分别进行4年和10年的心脏功能评估。
高级的心脏功能测试:如压力测试和冠状动脉造影,权衡重新开始积极支持治疗的获益和风险。
是否停止化疗
LVEF较基线下调>15%且LFEV≥50%意味着可继续行蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗。
1.蒽环类治疗
LVEF下降至<50%需要在3周后进行评估。如果证实心功能障碍,则需在化疗同时行左室功能不全(LVD)治疗,后续频繁检查临床和超声心动图。
LVEF下降至<40%则停止化疗,改变治疗方案并治疗LVD。
患者即使无症状,但在超声心动图中显示LVD也须积极治疗:ACE抑制剂和β-受体阻滞剂和早期慢性心衰(HF)治疗(治疗2个月内)。
使用ACE抑制剂(依那普利)治疗可以防止LVEF降低及相关的心脏事件。
2.蒽环类后曲妥珠单抗治疗
LVEF下降至<50%需要3周后重新评估。如果证实新功能障碍,继续曲妥珠单抗治疗并考虑治疗LVD,频繁检查临床和超声心动图。
LVEF下降至<40%则停止曲妥珠单抗治疗并治疗LVD。
治疗期间或之后出现心功能不全的无症状患者,LVEF水平≥40%可予以临床观察。
左室功能不全的治疗
LVD患者应如其他HF患者一样予以标准的基于指南的HF治疗。
1.有症状的LVD
必须予以HF治疗。
除非有特殊禁忌症存在,所有HF患者及LVEF<40%的患者均须ACE-I结合β-受体阻滞剂治疗。
LVEF水平在40%~50%之间的患者,为防止LVEF进一步降低或临床HF的发展,应考虑ACE-I。
2.无症状LVD
所有无症状LVD患者及射血分数<40%的患者应使用ACE-Is(ACE抑制剂),若LVEF<50%也应考虑ACE-Is。无症状患者和LVEF<40%的患者应考虑β受体阻滞剂。
目前心脏专科医师对肿瘤治疗和药物的使用不熟悉,考虑心脏毒性这个问题的角度与肿瘤科医师有差异,而肿瘤科医师对于心脏毒性机制及防治知识也较陌生。因此,强强联合才是王道,让肿瘤患者不再「伤」心。