患癌科学家亲身试验：化疗期间“禁食”可显著减少毒副作用

　　今天这篇文章比较长。主题是：化疗期间禁食的潜在益处。

　　一年多来我本人一直在挣扎要不要写这篇文章，尽管很多病友都希望我写下来。为什么犹豫呢？因为当我在博客里分享自己的一些个人经历和科学理念时，都不可避免地涉及到一定的猜想和假设，而这可能会误导我们的读者。

　　基于我自己对新一轮化疗的体验，以及这阵子对FOLFIRI化疗副作用改善理论的一些心得，我终于有信心提笔写了这篇博客，衷心希望能帮助那些对化疗副作用反应较大的病友。但我必须强调“希望”这两个字，这篇博客是基于初期的临床数据，有些治疗手段对我有效，并不代表对其他患者也一样有效。

　　这是个很重要的话题。即使现在通过许多最新改进的联合疗法，化疗的副作用已经得到了较好的控制，但化疗仍然可让患者元气大伤。如果这些副作用得不到好的控制，不仅他们的生活质量会受到影响，严重的话会造成药物剂量减少甚至中断治疗，从而直接影响到病程及病人的生存期。所以千万不要低估控制化疗副作用的重要性。

　　声明

　　再度强调，我不是医生——这篇文章旨在分享科学文献信息和我的一些个人经验，请不要把它当成医疗建议。

　　我将要讨论是初期临床的研究和我的亲身体验，极有可能不会在另一个人的身上发生。

　　在决定禁食之前，请一定征询您的医生或医疗团队的意见。

　　如果您体重维持不好，千万不要禁食。

　　瓦尔特·隆哥教授

　　虽然已经被其他独立实验室重复过，我即将介绍的科学假说及相关研究基本上都是由瓦尔特·隆哥教授倡导的。隆哥教授是南加州大学戴维斯学院的老年学和生物科学系的联合教授，他还担任了南加州大学长寿研究所的所长。

　　这篇博客的目的不是去研究每一个琐碎的科学发现，我将尽量用通俗易懂的语言来介绍他研究提出的主题、数据和假设。但是如果大家考虑与医生或医疗团队讨论的话，我推荐大家阅读下文中列举的几篇文献。

　　什么是“禁食”？

　　禁食本质上是“短期的饥饿”。这里的关键词是“短期”：一般大家谈到禁食或饥饿，通常是指长期禁食/饥饿对人身体的影响，如下面的图片（有限的营养物质24周后）。

　　我们这里说的“禁食”只持续几天，就像我们很多古老的传统和宗教定期做的一样。人体内一旦营养匮乏，即使是很短的时间，也会启动一系列生理效应。

　　当身体短期内营养匮乏时会发生什么？我不会在这篇博客去讨论科学的细节，因为细节总是相当复杂的。如果你对细节好奇，我在这里提供了一些文章的链接，几乎所有的文章都是免费的。

　　接下来我笼统地讲讲究竟发生了什么。

　　正常细胞是聪明的。想象一下如果你饥饿不堪时，你会怎么做？你可能会盘腿坐下，保存精力，或躺在那里也不错，就像冬眠一样。正常的细胞也会这样做。当他们营养匮乏时，细胞分裂会减缓以节省能量，直到汲取到新一轮营养。

　　与此相反，癌细胞很傻。他们被永久地激活并且十分贪婪。即使营养不足，它们还是继续竭尽全力地生长和分裂，尽管这样做变得越来越难。他们只想不断地尝试生长和分裂，宁愿战死沙场也不愿意休息一下。

　　在博客开头的照片，癌细胞是兔而正常细胞则是乌龟。兔子认为他无论怎样都会赢得这场比赛，因为他可以跑得（分裂）更快。但有时在合适的情况下，乌龟虽然速度很慢却赢得了比赛。下面的科学数据说明这一假设完全可能发生。

　　隆哥教授和其他实验室在禁食-癌症方面有什么数据？下面这一系列论文显示了迄今为止科学家在禁食和癌症治疗方面发表的临床前和临床后的数据，把它们串在一起看，还蛮有意思的。（编者注：想看Tom化疗试验结果的可以直接跳过这部分。）

　　Raffaghello,L.etal.(2008)Proceed.Natl.Acad.Sci.105(24),8215-8220.

　　在这项研究中，通过禁食来减少化疗副作用是主要的课题。研究者在使用高剂量的化疗依托泊苷（80毫克/千克）之前让小鼠禁食48小时。23只老鼠中10只没有禁食的都死于化疗的毒性。没有禁食并且活下来的小鼠也表现出中毒症状，这些症状包括：行动不便，毛发竖起和驼背。与此相反，在禁食小鼠中，17只中只有一只死亡。并且这些禁食小鼠也没有表现焦虑或痛苦的迹象。

　　ChanghanLeeetal.(2012)SciTranslMed.4(124),124ra27.

　　在这项研究中，通过禁食增强化疗的疗效是主要课题。他们发现，在各种动物模型中禁食能延迟肿瘤生长，增加化疗疗效以及显著延长存活时。被研究的动物模型包括乳腺癌（4T1，MDA-MB-231），黑素瘤（B16），神经胶质瘤（GL26），神经母细胞瘤（NXS2，神经-2A，ACN），卵巢（OVCAR3）；化疗药物则包括阿霉素，环磷酰胺，顺铂。

　　Bianchi,G.etal.(2015)Oncotarget.6(14),11806-11819.

　　在这项研究中，他们通过微PET分析和肿瘤生长来研究禁食+奥沙利铂对CT26CRC模型的影响。微PET分析显示禁食+奥沙利铂的组合，能够得到最低肿瘤葡萄糖消耗，从而最大限度的延迟肿瘤生长。

　　Caffa,I.etal.(2015)Oncotarget.6(14),11820-11832.

　　在以前的研究中，禁食与细胞毒性化疗输注有协同效应。但对于像EGFR靶向药物，ALK或其它激酶抑制剂比如regorafenib又会怎样呢？他们调查了禁食对两种类型的靶向激酶抑制剂的影响：H3122动物模型（EML4-ALK驱动的非小细胞肺癌，用crizotinib治疗）和HCT116动物模型（KRAS突变结直肠癌，用regorafenib治疗）。与细胞毒性化疗时禁食的案例相似，针对H3122（NSCLC）和HCT116（CRC）的动物模型，维持每2周的禁食周期，加上每天都服用靶向抑制剂治疗，能起到最大程度降低肿瘤生长的效果。

　　Pietrocola,F.etal.(2016)CancerCell.30,147-160.

　　在这个有趣的研究中，结合使用免疫化疗药物奥沙利铂，他们研究了免疫系统对以禁食为基础的抗肿瘤疗法的影响。在免疫系统健全（C57BL/6小鼠）和免疫系统受损（无胸腺nu/nu小鼠）的小鼠身上，对纤维肉瘤MCA205模型进行了研究。结果是在这个模型中，只有在免疫系统健全的老鼠上奥沙利铂或者禁食才有效。

　　Safdie,F.M.etal.(2009)Aging.1(12),1-20andDorff,T.B.etal.(2016)BMCCancer.16,360.

　　之前的文章都是动物实验的研究结果。那么到底临床数据如何？这篇文章报道的两组数据大概是最早的关于禁食结合化疗效果的报告。

　　第一组实验中，患有不同癌症接受不同化疗的十个病人在进行化疗的同时也停止进食。十位患者中有六位可以直接比较禁食和不禁食对副作用的影响。他们觉得化疗引起的疲劳，虚弱和肠道副作用减少很多.而且禁食也没有影响到化疗的疗效(比如肿瘤缩小)和肿瘤标志物。

　　第二组实验中，二十名患者在南加州大学-诺里斯综合癌症中心（NCT00936364）进行了测试。在接受以铂（顺铂或卡铂）为基础的鸡尾酒化疗的患者身上，最多长达72小时的禁食（48小时前化疗输注+后24小时化疗输注）被认为是安全和可行的。

　　尽管这两个初步的临床研究结果很被看好，我们还必须再做一项随机试验，以最终确定禁食对副作用和化疗疗效的影响。

　　文献小结：

　　1.在动物模型中，禁食似乎既降低化疗的毒性又增加化疗的功效。禁食似乎同样也增加靶向激酶抑制剂的功效。

　　2.在初步临床研究中，禁食与化疗结合似乎是安全的，不会对化疗疗效有明显的负面影响。

　　3.评论：在被剥夺营养素时，正常细胞的智能休眠似乎保护了他们免受化疗的杀戮，而愚蠢的癌细胞仍试图分裂，从而受到挨饿（这会伤害它们）和化疗的双重打击。在一些动物模型中，禁食有更显著的疗效——无论在细胞毒性化疗还是靶向激酶抑制剂治疗中进行禁食，都有助于抑制肿瘤生长。动物模型数据是否能反映到人体临床数据上是未知的，但所有已发表的临床前期和非随机化的临床数据是一致的，禁食不但不会抑制药物疗效，反而会起到促进药效和降低化疗副作用的功效。

　　我身上的科学实验

　　关于鸡尾酒治疗药物:FOLFIRI

　　FOLFIRI的鸡尾酒化疗包含两种广谱的化疗药物5FU和Irinotican。常见的FOLFIRI化疗副作用包含，头发脱落以及难以控制的腹泻；腹泻主要是由Irinotican引起的，此药也有“飞奔入厕”的雅号（译者注:“飞奔入厕”的英文读音和Irinotican的读音有几分类似）。其他的副作用还包括：口酸；食道疼痛;恶心呕吐，以及身体疲倦。

　　这些副作用，主要是由于药物对这些器官正常表皮细胞的毒性而引起的。这些都是主要的副作用，但是我想可能还不止如此，要知道FOLFIRI的治疗窗口只是咫尺之宽（译者注：治疗窗口一般是指药物的疗效和毒性之比）。但是，这可是传统的化疗世界不得不面对的现实。

　　总而言之FOLFIRI是有效的，它延长了很多结肠癌患者（包括我自己）的生命，虽然患者要忍受它所带来的副作用。

　　每个患者如同每片叶子一般不可等同。在我身上所收获的实验数据和结果可能也无法完全显现于其他病友。但是我自己的体验让我确信，禁食可以有效地减少化疗的毒副作用。

　　我的FOLFIRI鸡尾酒化疗共进行过三个疗程:

　　2012年10月到2013年1月（非禁食）

　　2015年11月到2016年5月（间断性禁食并有非禁食的实验比较）

　　2016年8月至今（间断性禁食并有非禁食的实验比较）

　　FOLFIRI鸡尾酒疗程I：非禁食版（2012.10-2013.1）

　　我的第一次FOLFIRI鸡尾酒化疗是艰苦的，真的非常艰苦！我掉了很多头发，也经历了不少难以止住的腹泻；很多的器官也感到疼痛（包括食道、嘴巴、皮肤以及我的脚）。那真是一次再也不想经历的化疗。但我还是挺过来了，因为在结肠癌三期，还是希望能得到痊愈的治疗。

　　也正是这些刻骨铭心的毒副反应让我在结肠癌四期的时候尽量推迟做FOLFIRI鸡尾酒的化疗，那时候化疗治愈似乎已经不大可能。我是在2013年8月，扫描检查的时候发现癌细胞的复发迹象。通常来讲，我应该立即重新开始做FOLFIRI鸡尾酒化疗，或者是更艰苦的FOLFIRONOX鸡尾酒化疗法；然而你可以看到我愣是拖到了2015年的11月份，四期癌症复发整整过去了两年的时候，才开始艰苦的FOLFIRI化疗。

　　其中的一个原因，是因为我复发的癌症似乎进展缓慢，我不想给癌细胞一个化疗进化的契机，让那些逃脱化疗的癌细胞转化成更为凶猛的一类。然而另外一个更主要的原因，是那些刻骨铭心的毒副作用。我其实平时自我感觉还很健康，实在不想让那些化疗毒副作用把我又拖进奄奄一息的状态。

　　我幸运地联系到Longo教授，他的小组正在研究化疗和禁食。对这项研究已经有多个小组进行过多次的预临床研究。浏览过这些发表的临床以及预临床的研究论文（安全性以及对化疗干扰性），科学家的本能告诉我，这些结果在临床患者身上实现是可能的。我准备以身一试。

　　FOLFIRI鸡尾酒疗程II，间歇禁食版（2015.11-2016.5）

　　根据Longo教授的研究，禁食既要在化疗注射前（给那些不想伤害的细胞，在化疗前有一个减低活力进入“休眠”的机会），也包括在化疗点滴之后（也尽量不要让那些好细胞在化疗进行之中，从“休眠”中醒过来）。

　　理论上讲，我比其他结肠癌患者有更好的机会来尝试禁食。对于大多数患者来说，在医院接受了主要的化疗点滴之后，还需要回家继续大约两天的5FU药物注射泵注射。这样一来，再加上他们化疗之前的禁食准备，那么最短也得需要四天左右的禁食。虽然绝非不可能，但是十分的困难。

　　和其他人治疗方案有所不同的是，我选择了在医院里注射5FU，而不是回家用注射泵来注射这一药物。虽然临床试验表明，用注射泵的疗效会更好。原因很简单，我需要维护我的生活质量。更重要的是我家里的孩子也不喜欢注射泵（Amelie在五岁的时候被带回来的注射泵吓着了）。

　　这当然是我个人的选择，我尝试和癌症搏斗中不需要带注射泵回家。我还是幸运的：目前看来，不需要注射泵的FOLFIRI化疗在我身上时依然是有效的，很大程度上缩小了我的肿瘤。

　　1.每次禁食时间？

　　我每次禁食总共是60个小时，包括36个小时的化疗前禁食和24个小时的化疗后禁食。我感觉这个时间长度完全可行。

　　当禁食开始24个小时后感到了饥饿，然而这个时候化疗进行中的呕吐反应开始来袭。我想，这个时候在世界上最不想做的事情可能就是进食。

　　如果在化疗结束后24个小时依然禁食，那个时候呕吐反应已经消退，你就会有一个很好的胃口，来结束这60个小时的禁食。

　　2.禁食中的饮食？

　　除了喝水之外我不去吃任何东西。当然我有一些咖啡因上瘾，所以每天早上会喝上一杯黑咖啡。除此之外，不会吃任何东西。在化疗结束后24个小时，我会用一顿丰富的午餐，结束我的禁食。

　　3.对体重的影响？

　　由于我有意地在每次禁食的60个小时前和60个小时后，多吃一些食物。每个月化疗下来，我居然还长了一到两磅。

　　4.减缓化疗的毒副作用了没有？

　　这可是大家最主要关心的：当然了，好处很多！几乎没有脱发，没有口腔疼痛和脚疼，没有腹泻。食道的疼痛也有很大的减缓。依然存留的副作用是疲倦。当然，这算不了什么。我宁愿多睡点小觉，而不是去对付那止不住的腹泻

　　5.实验中的对照试验。

　　在这次化疗进行中，我需要为免疫治疗项目抽一次血。为了让我的血红球数尽量的高，我在这次化疗前吃了一些高蛋白的饮食。然后呢？我的化疗注射结束后的第二天早上，全身的皮肤犹如灼烧般的疼痛。几天之后，腹泻来袭。等我下一轮化疗注射的时候，我重新开始禁食了，那些毒副反应也就随之消失了。

　　FOLFIRI鸡尾酒疗程III，间歇禁食版（2016.8至今）

　　夏天结束后开始了第一次化疗。由于又要给我的免疫治疗抽血，所以又没有禁食。果然是我经历过的最艰苦的一次化疗。卧床数日，腹泻数日，体重两周内下降了8磅。数日之中，头发脱落不少。不堪回首的这次化疗让我期待着下一次可以禁食。果不其然，第二次禁食的化疗大大缩短了卧床，没有腹泻也避免了脱发

　　临床化疗总结：

　　第一次FOLFIRI（无禁食）:毒副反应苦不堪言。

　　第二次和第三次FOLFIRI（禁食）:除了疲乏之外，很小的毒副反应。

　　对照实验(两次禁食之间暂时的进食):又回到强烈的毒副反应

　　这是在我身上观察到的禁食对化疗的影响。虽然有些预临床研究论文还提到，禁食不仅会减缓患者的毒副反应，还会提高化疗对肿瘤的有效性，但目前还无法对这一点在我身上加于验证。

　　作为一个科学家，我当然愿意利用自己的机会去验证和利用那些正在进行的预临床研究。不过目前为止，FOLFIRI化疗对我是有效的，抑制了我的肿瘤。但是禁食对这种有效性的影响，我是无从可知的。但至少我知道禁食可以在我身上有效地控制FOLFIRI化疗的毒副作用。

　　换而言之，如果强大的毒副作用最终使我不得不降低剂量，甚至最终抛弃FOLFIRI化疗，这无形中也是在影响着FOLFIRI化疗的抗肿瘤有效性。此外对直结肠癌患者而言，如果FOLFOX、FOLFIRI或者Erbitux化疗都不是那么有效的话，其他FDA批准的化疗药物的应答率可能更低。

　　这次在我身上的“量化”科学实验在结肠癌临床研究中还从未有过。其意义希望是正面的，四期癌症还并不是山穷水尽。

　　对使用5FU注射泵患者的潜在危险

　　正如我所提到的，大部分采用FOLFOX或FOLFIRI鸡尾酒化疗的结肠癌患者每一次都需要在家用注射泵缓慢注射5FU。这种情况下如果还尝试36到48小时的预化疗禁食和24小时的化疗后禁食的话，会有一定的风险。

　　首先如果加上注射泵的时间，禁食时间会过长。这种情况下保持体重则会很难。此外，根据Longo教授的研究，如果已经开始禁食而又在化疗注射中终止禁食，理论上会增加肝脏毒性风险。所以如果你属于这种情况而依然考虑禁食，务必考虑这两点并和咨询你的医生。

　　最后再次重申，我并不是在建议每个患者遵从我的做法。我只是总结了一些预临床的研究结果和我自身的体验。如果你决定在化疗中尝试禁食，最重要的是咨询医生。如果体重下降，立即停止禁食。