CTLA4免疫疗法，和它带来的“超级幸存者”

　　(一）

　　2002年初，40岁的JosephRick被诊断为晚期黑色素瘤，一年多后，所有治疗宣告失败，癌症也已经转移到全身，他体重从200斤降到80斤，生命岌岌可危。2003年底，医生告诉了他实情，劝他回家做好最坏打算。2003年圣诞节，Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。

　　但13年后，54岁的Joseph获得心理学博士，专门研究重症病人心理。

　　无独有偶，2004年初，22岁的SharonBelvin正在准备自己的婚礼，突然晴天霹雳，她也被诊断晚期黑色素瘤，并且已经肺转移。在接下去的几个月，她接受了所有可能的治疗手段，但效果都不理想，新的癌细胞到处滋生。医生告诉她，再活六个月的机会不到50%。

　　但12年后，34岁的Sharon完成了婚礼，并且有了一双漂亮的儿女。

　　Joseph和Sharon，两位曾被癌症宣判死刑的人，不仅还活着，而且非常健康，体内查不出任何癌细胞。

　　这样的人，我们称为“超级幸存者”（Super-Survivor）。

　　(二）

　　给予他俩新生命的，是同一个新型免疫药物，叫CTLA4抑制剂，商品名叫Yervoy。据估计，它已经治愈了超过一千名晚期黑色素瘤患者。

　　CTLA4抑制剂，和最近火爆无比的PD1抑制剂原理类似，都属于“免疫检验点抑制剂”。

　　免疫细胞是我们身体的保护神。有很多因素可以激活免疫细胞，来对抗各种病原体，清除体内坏死细胞，杀灭癌细胞等。但任何东西都是过犹不及，当免疫细胞过于活力四射的时候，容易误杀“围观的吃瓜群众”正常细胞。因此，机体进化出了一些“刹车机制”，来平衡免疫系统，防止它使出“洪荒之力”。

　　CTLA4和PD1，这俩存在于免疫细胞上的蛋白，就是这样的“刹车”，我们叫它们“免疫检验点”。

　　癌细胞知道了这个秘密，于是进化出了猛踩刹车的能力，免疫检验点被启动，免疫细胞无法完成对癌细胞的追杀。

　　“免疫检验点抑制剂”，无论是CTLA4抑制剂，还是PD1抑制剂，都是为了释放被肿瘤踩住的刹车，让免疫细胞去碾压癌细胞。

　　现在PD1药物火爆得一塌糊涂，几乎成了免疫疗法的代名词，但实际上，在PD1显示疗效之前，2011年CTLA4抑制剂Yervoy被FDA批准上市，才是真正新一代免疫治疗药物兴起的标志。

　　坦白地说，当Yervoy上市的时候，并没有掀起太大的波澜，远没有后来的PD1药物Keytruda或者Opdivo火爆。很多专家都不看好Yervoy，认为只是一个很普通的药。主要原因有二：

　　1：副作用不小

　　Yervoy的原理是激活免疫系统来对抗癌症。但是过度激活免疫系统也是很危险的，可能造成严重腹泻，皮疹等“免疫副作用”。它们和化疗副作用不一样，但同样危险。在第一个3期临床试验中，60%使用Yervoy的患者病人出现了免疫副作用，其中10%~15%是严重副作用，不少人无法坚持，被迫退出了临床试验，甚至有14名使用这个药物的患者死亡，其中至少7名是由于免疫系统被过度激活。

　　2：效果很普通

　　临床试验中，Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右，而对照组是7个月左右。当时很多人下结论：Yervoy能平均延长寿命3个月，并不惊艳。

　　大家可以看看下面这个生存曲线图，黄色是治疗组（Yervoy+化疗），蓝色是对照组（只用化疗），可以看出虽然显然黄色好一些，但好得不多。后来多项临床试验证明，使用Yervoy药物的患者，也只有25%左右能活过3年。

　　疗效一般，副作用不一般，因此，没什么人觉得Yervoy是革命性药物。

　　(三）

　　但随着时间推移，这个药看起来越来越好，甚至有点神奇。

　　一方面随着经验积累，副作用开始慢慢可控，没那么恐怖。但更主要原因是大量Joseph和Sharon这样存活超过10年的“超级幸存者”出现了，这是以往几乎任何抗癌药物都没有见过的！

　　刚才提到，使用Yervoy，3年存活率是25%左右，对比化疗的12%，有进步，但不惊艳。但谁也没有想到，整整10年过去了，使用Yervoy患者，存活率依然在20%以上！

　　下面这张长期追踪的生存图非常直观：使用Yervoy免疫疗法，36个月以后生存曲线几乎是水平的，说明3年以后，几乎没有患者死亡。换句话说，虽然这个药对很多人无效，但一旦起效，并且突破3年这个坎，患者就有极大机会能活到10年，成为“超级幸存者”，很多人可以说被治愈了!

　　这才是免疫疗法真正牛x的地方！

　　历史上，晚期黑色素瘤病人2年存活率仅为15%，而现在一个新药，让10年存活率超过20%。

　　这还只是个开始！

　　3年后，PD1免疫疗法横跨出世，彻底引爆了抗癌圈，因为它副作用更小，而效果更好。更神奇的是，1+1>2，当使用CTLA4抑制剂+PD1抑制剂的混合疗法，黑色素瘤疗效再次提高了一个台阶。

　　对比两年生存率，CTLA4抑制剂是30%，PD1是45%，而CTLA4+PD1混合疗法高达75%!

　　混合疗法使用还比较新，长期生存数据未知，但完全有理由相信，这里面会出现更大量的“超级幸存者”。

　　(四）

　　现在，把多数黑色素瘤变为慢性病，并治愈部分患者，已经是非常现实的目标。

　　不仅是黑色素瘤，目前CTLA4+PD1的混合免疫疗法正在更多类型肿瘤里面测试，已经有些不错的苗头，值得期待。

　　当然，我们也要非常清楚知道，目前的免疫疗法对大部分癌症效果还不好。科学家现在努力的方向，是找到更好的新疗法，尤其是更好的组合疗法，来帮助更多的患者。

　　有时候，只需要突破一个瓶颈。

　　20年前，格列卫突破了慢粒白血病瓶颈，现在，免疫检验点抑制剂突破了黑色素瘤的瓶颈，CAR-T突破了大批儿童急淋白血病瓶颈，下一个会是谁呢？

　　新型靶向药物？先天免疫系统激活剂？新抗原免疫疗法？双特异性抗体？癌症疫苗？溶瘤病毒？通用性免疫细胞疗法？

　　抗癌新药开发从未如此热闹，大戏一出接着一出，波澜壮阔。毫无疑问，无论对科学家，患者，还是投资者，现在都是历史性的时刻。

　　2011年，对付恶性黑色素瘤，主流方案是化疗，患者五年生存率10%。短短5年后，2016年，多数患者会在新型靶向药物和免疫药物治疗下，成为“超级幸存者”。

　　无论对黑色素瘤患者，还是医生来说，这都是梦幻的5年。

　　现在，期待更多其它患者，也能尽快得到属于他们的梦幻5年。