食管癌的靶向与免疫治疗：艰难前行

2017-10-26 来源：长治市人民医院肿瘤内科标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：与肺癌等其他恶性肿瘤相比，食管癌的靶向和免疫治疗才刚刚起步，尚在摸索中艰难前行。

　　食管癌是中国常见的恶性肿瘤，2015年的中国肿瘤登记年报显示，2011年我国食管癌的年发病率为21.62/10万，居恶性肿瘤第六位；年死亡率为16.25/10万，居第四位。因食管癌早期症状隐匿，不少患者在就诊时已属疾病中晚期，无根治性手术机会。近几年，食管癌的综合治疗策略有较大进展，但化疗药物的研发进展缓慢；迄今为止，5年生存率仍徘徊在15%~25%。随着对肿瘤分子生物学和免疫逃逸机制的深入研究，靶向及免疫治疗已成为不少恶性肿瘤的主要治疗手段；多种靶向药物在食管癌亦开展了大型临床研究，但鲜有药物得以进入临床应用，尤其是针对鳞癌患者；当今最热门的免疫检查点抑制剂在食管癌中的研究才刚刚起步。本文就近年来针对食管癌的靶向药物和PD1/PD-L1抗体的研究进展简述如下。

　　根据肿瘤细胞信号通路与靶向药物的作用机制，大致可以将食管癌的靶向药物分为EGFR抑制剂、HER2抑制剂、VEGFR抑制剂、c-MET抑制剂、COX-2抑制剂、PI3K/Akt/mTOR抑制剂等。

　　EGFRTKI在食管癌中的研究主要分为以下两个方面：

　　在局部晚期患者，将EGFRTKI与放化疗或者放疗联合

　　在晚期患者，将EGFRTKI与化疗联合或者单药应用

　　吴式琇等在2016年ASCO会议上报道了一项III期随机对照研究，对于不可手术切除的中国食管鳞癌患者，在常规放化疗基础上加上厄洛替尼和/或选择性淋巴结照射。从2007年12月到20014年12月，共入组352例患者，结果显示在常规放化疗的基础上联合厄洛替尼和/或选择性淋巴结照射能够延长患者的OS。其中，联合厄洛替尼组，中位OS时间24.9月，明显好于单纯放化疗组的20.9个月（P=0.049）；获益最大的是放化疗联合厄洛替尼和选择性淋巴结照射组。在晚期患者中，多项I期和Ⅱ期临床试验探索了EGFRTKI单药应用或联合化疗在晚期食管癌的疗效。黄镜等报道了一项II期单臂研究，评价埃克替尼在既往治疗失败的EGFR过表达或扩增的晚期食管鳞癌患者中的疗效和安全性。入组45例患者，ORR达16.7%，中位PFS与OS分别为52(95%CI:40-95)天与153(95%CI:139~218)天。在这方面仅有的一项多中心、III期随机对照研究（COG研究）来自英国，Dutton等评估了吉非替尼对比安慰剂在晚期食管癌中作为二线治疗的作用。入选450例患者，75%为腺癌，结果显示吉非替尼组中位PFS有所延长（1.57vs1.17个月，P=0.020），患者生活质量有改善；但吉非替尼组与安慰剂组的OS无差异（3.7vs3.6个月，P=0.29）。

　　总之，EGFRTKI治疗晚期食管癌的临床研究多数为I、II期探索性研究，以单臂研究为主，样本量小，入组人群不均一，治疗方案多样，疗效报道差异较大。

　　从英国的III期随机研究来看，晚期食管癌患者并不能从吉非替尼单药的二线治疗中获得生存延长，且PFS的获益极其有限。食管癌的EGFR突变率非常低；组织亚型及EGFR的蛋白表达或扩增是否与EGFRTKI的疗效相关，目前尚不清楚。EGFRTKI单药在食管癌中的前景不容乐观，与放疗的联合治疗仍需要进一步研究。

　　EGFR单克隆抗体主要有西妥昔单抗、马妥珠单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗等。一项II/III期随机对照研究（SCOPE1研究）在局部晚期食管癌中比较新辅助放化疗加与不加西妥昔单抗，入组258例患者，研究发现联合西妥昔单抗治疗组缩短了患者的生存时间，研究因此而提前终止。此后，类似的一项随机对照研究RTOG0436亦以失败而告终。帕尼单抗是完全人源化的EGFR单克隆抗体，较西妥昔单抗减少了免疫源性。WaddellT等开展的REAL-3研究，是一项Ⅲ期随机对照研究，在晚期胃食管腺癌中比较单纯EOC方案与剂量调整的EOC方案联合帕尼单抗，研究共纳入了553例患者，结论在未经选择的食管腺癌患者中，mEOC方案联合帕尼单抗不能使患者获益。

　　其他的EGFR抗体亦未在食管癌中取得突破性进展。不论是局部晚期还是晚期食管癌，EGFR单抗联合化疗均未在随机研究中获得阳性结果；甚至，个别研究显示，这样的联合反而缩短了患者的生存时间。

　　至此，EGFR单抗在食管癌中的研究及治疗基本处于停滞状态；只有国产的泰欣生仍在开展一些II-III期研究。约20%~30%的食管癌患者中有HER2过表达。

　　抗HER2的单克隆抗体主要有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和小分子药物拉帕替尼。一项多中心Ⅲ期（ToGA）研究，比较了曲妥珠单抗联合化疗（氟尿嘧啶/顺铂）与单纯化疗在晚期HER2+胃食管交界癌和胃癌患者中作为一线治疗的作用。研究共入组594例患者。化疗联合曲妥珠单抗可以改善ORR（47%vs35%，P=0.002），mPFS（6.7个月vs5.5个月，P=0.0002）和mOS（13.8个月vs11.1个月，P=0.036）都有显著延长。进一步分析显示HER2高表达与低表达者相比有明显的OS改善。基于此项研究，曲妥珠单抗已被批准用于初治的HER-2阳性转移性胃食管交界癌和胃癌患者。

　　有关曲妥珠单抗在局部晚期HER-2阳性胃及胃食管交界癌新辅助治疗中的效果，目前日本有一项II期临床研究(TriggerStudy)正在进行中。拉帕替尼是同时抗EGFR/HER2的酪氨酸激酶抑制剂，RIO-013/LOGi临床研究入组了487位HER2阳性的胃食管交界癌/胃癌患者，随机分为两组，一组接受卡陪他滨/奥沙利铂化疗，另一组联合卡陪他滨/奥沙利铂与拉帕替尼，两组的OS无明显差异，联合治疗组毒性（腹泻）有增加，研究已提前终止。抗HER2的单克隆抗体主要针对胃及胃食管交界部HER-2扩增的腺癌患者，目前有治疗适应症的是曲妥珠单抗。拉帕替尼等小分子的TKI未能在此类人群获得OS延长。

　　以VEGF为靶点的研究药物包括抗VEGF抗体、抗VEGFR抗体和小分子的多靶点抑制剂等。贝伐单抗(bevacizumab)是VEGF人源化的IgG1单克隆抗体。Ohtsu等进行了一项多中心、随机对照的Ⅲ期研究（AVAGAST研究），入组了774例患者，研究贝伐单抗联合卡陪他滨/顺铂在转移性胃癌/胃食管交界癌中的疗效，结果提示加入贝伐单抗后ORR有提高，PFS也有优势，但是OS并无统计学意义上差异。作用于VEGFR2的单克隆抗体雷莫芦单抗（ramucirumab）在晚期胃食管交界腺癌/胃癌的二线治疗中获得了成功。一项Ⅲ期随机对照研究（REGARD）将一线化疗失败的晚期胃食管交界部癌、胃腺癌患者随机分为雷莫芦单抗二线治疗组和安慰剂组，雷莫芦单抗二线治疗组的生存期优于安慰剂组（5.2个月vs3.8个月，P=0.047）。另一项Ⅲ期随机双盲的临床研究（RAINBOW研究），旨在比较雷莫芦单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药二线治疗转移性食管胃交界部腺癌/胃癌的疗效差异，数据显示雷莫芦单抗联合紫杉醇组与紫杉醇组相比在OS上有2个月的优势（9.6个月vs7.4个月，P=0.017），两组的中位PFS分别是4.4月和2.8月（P<0.0001）。

　　目前，雷莫芦单抗已被FDA批准用于化疗失败的晚期胃癌、食管胃交界部腺癌的治疗。多靶点的小分子酪氨酸酶抑制剂，如舒尼替尼、索拉菲尼等在进展期胃食管交界癌/胃癌有一些小样本II期临床研究。在抗血管生存治疗方面，雷莫芦单抗在化疗失败的晚期胃癌和胃食管交界部腺癌中取得了治疗适应症；其他作用于VEGR通路的单抗及小分子TKI尚未在食管胃交界部癌中观察到理想的疗效。

　　mTOR和MET通路抑制剂对食管癌的疗效正在研究中。依维莫司单药治疗疗效欠佳。目前有一些mTOR抑制剂和MET通路的抗体正在进行III期随机对照研究。

　　免疫检查点抑制剂在食管癌中的临床研究已经起步。

　　PD-1抑制剂Nivolumab单药或联合伊匹单抗治疗既往化疗失败的晚期胃癌、食管癌和食管胃交界部癌（CheckMate-032）的I/II期研究，总共入组160例患者，Nivolumab单药组的ORR14%，1年生存率35%。KETNOTE-012研究在多线治疗失败的PD-L1表达阳性患者中用Pembrolizumab单药治疗，ORR22%，中位OS11个月，不良反应可耐受。2016年ASCO会议报道了一项KETNOTE-028（IB期临床研究）的最新结果，Pembrolizumab治疗PD-L1表达阳性、多线治疗失败的食管癌，ORR30%(95%CI,13%-53%)，其中，鳞癌和腺癌的ORR分别为29%和40%，中位缓解时间仍未达到（5.5-11.8月），即将开展的III期随机对照研究KEYNOTE-181研究(NCT02564263)，将比较Pembrolizumab与单药化疗在晚期/进展期食管癌患者的疗效。

　　针对食管癌的靶向药物目前多处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段，仅曲妥珠单抗和雷莫芦单抗在胃食管交界部腺癌中呈现出生存上的优势，分别取得了一线和二线治疗的适应症。在食管鳞癌中迄今仍未找到理想的治疗靶标，尚无成熟的靶向药物可应用于临床，需要更多的转化研究进行探索。免疫检查点抑制剂在食管癌中的初步疗效让我们看到了曙光，亟待III期随机对照的临床研究来验证。

　　与肺癌等其他恶性肿瘤相比，食管癌的靶向和免疫治疗才刚刚起步，尚在摸索中艰难前行。