后来居上，肺癌化疗输在Keytruda手上

　　2016哥本哈根欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的会场，Merck的老板一定笑了。Keytruda的肺癌研究数据给竞争对手Opdivo重重的一拳。10月25日，FDA接着传来重磅喜讯。由默沙东研发的免疫疗法新药KEYTRUDA获得FDA批准，用于一线治疗PD-L1高表达（>50%）、未检出EGFR和ALK突变的转移性非小细胞肺癌患者。

　　一）Keytruda挑战晚期非小细胞肺癌的一线疗法成功

　　根据NEJM发表的文章报道的KEYNOTE临床试验，PD-L1呈高表达（TPS大于等于50%，即表达PD-L1阳性肿瘤细胞占作用肿瘤细胞百分比）未检出EGFR和ALK突变的患者约占所有招募患者的30.2%（前期临床报道约占23%），这一数字意味着，未来可能至少有2成以上的肺癌患者一线可以直接使用免疫疗法！

　　本次FDA批准KEYTRUDA用于一线疗法是基于KEYNOTE-024的优秀临床试验数据。Keytruda作为晚期非小细胞肺癌患者的1线用药，在PD-L1呈高表达、未检出EGFR和ALK突变的患者群中显示出强于化疗的疗效，显著改善患者生存指标，相关结果也在会场外同步发表在当期顶级期刊新英格兰杂志（NEJM）上。

　　研究中共有16个国家的305例患者纳入研究，患者被1:1随机分配到Keytruda组及化疗组。化疗组的患者病情进展后交叉应用Keytruda作为二线治疗（约44%）。研究者发现Keytruda较化疗组显著延长了主要观察终点无进展生存期PFS近4个月（10.3个月vs6.0个月），次要观察终点OS也得到了显著延长，Keytruda组患者6个月生存率约80.2%，化疗组约为72.4%。相比化疗药物，Keytruda有更好的总体缓解率（44.8%vs27.8%），更长的缓解时间，更低的3/4级不良反应发生率。

　　总体来说，Keytruda对于一线化疗的治疗方案在统计学数据上是完胜的。此外，Keytruda在此次的临床试验中，发现与之前的试验中同样的现象，即男性、鳞癌、既往吸烟的患者，接受Keytruda治疗效果似乎更好。由于鳞癌患者缺乏可靶向突变，所以如今能够在一线接受效果更好的免疫治疗，对于大多数无法接受化疗的患者来说是一大福利。

　　二）对于Keytruda联合化疗方案，一线治疗转移性非小细胞肺癌的数据也令人欣喜

　　在ESMO上公布的KEYNOTE-021的研究结果显示，在一线治疗非小细胞肺癌方面，Keytruda-Alimta-卡铂组合是对比单纯化疗表现出明显疗效优势。

　　在123例既往未接受治疗（初治）晚期、非鳞癌、EGFR和ALK均为阴性的非小细胞肺癌患者中开展，研究了Alimta?（pemetrexed，培美曲赛）联合卡铂（carboplatin）与PD-1免疫疗法Keytruda一线治疗的疗效和安全性，并与标准化疗方案Alimta+卡铂进行了对比。研究中，患者以1:1的比例随机分配，Keytruda组入组60名患者，化疗对照组入组63名患者。

　　中位随访10.6个月的数据显示，与培美曲赛+卡铂标准护理相比，培美曲赛+卡铂+Keytruda联合治疗在疗效方面表现出明显的优势，具体表现为：客观缓解率显著提高近1倍（ORR：55%vs29%）、中位无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS：13.0个月vs8.9个月）、疾病进展或死亡风险显著降低47%。而总生存期方面，2个治疗组相似，6个月时，总生存率均为92%，12个月时Keytruda-Alimta-卡铂治疗组总生存率为75%，对照组为72%。

　　免疫联合化疗，至少目前看来治疗的副作用可接受，无进展生存期及肿瘤缓解率具有优势，长期的生存期是否获益还有待进一步数据。免疫联合化疗的方案，能否在更多患者中产生1+1＞2的效果，还有待进一步的临床试验，这个试验或许能给那些PD-L1表达水平没有那么高的患者新的治疗选择。

　　三）非小细胞肺癌领域，Keytruda抢尽先机，Opdivo败下阵来了吗？

　　今年8月5日BMS宣布Opdivo一线单药治疗晚期非小细胞肺癌（PD-L1表达水平≥5%）CheckMate-026III期研究的一线结果，称其未能到达显著改善无进展生存期（PFS）的主要研究终点。那时很专家认为是BMS胃口太大，将PD-L1低表达的患者也纳入研究。而在今年的ESMO上，BMS提交了Checkmate026的全部数据。不幸的是，哪怕是用于PD-L1表达≥50%的患者群，与化疗组相比，Opdivo仍然未显示出明显获益。

　　四）但是百时美施贵宝还有联合王牌！

　　在今年的ASCO上，BMS公布了Opdivo+Yervoy联合疗法的不同剂量，对于未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者的研究结果（CheckMate-021）。客观缓解率（ORR）在PD-L1表达水平≥1%的患者中为57%，对于PD-L1高表达(PD-L1表达>50%)的患者，客观缓解率达到了惊人的92%(12/13)。若不考虑PD-L1表达水平，在所有患者中，Q6W方案组和Q12W方案组的ORR分别为47%和39%，而Opdiva单药组只有23%，两种免疫药物的联合方案，在高表达PD-L1患者，似乎有更甚一筹的疗效。不过联合方案的副作用以及价格则是这种方案的短板，同时作为一项多臂、1b期试验，该疗法还需要进一步的临床试验来证实其疗效。

　　五）罗氏奋起直追，不输架势

　　10月18日，罗氏旗下Genentech宣布，FDA已批准Tecentriq(atezolizumab)用于铂类药物治疗后疾病进展以及接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。FDA是基于三期的OAK试验以及二期的POPLAR试验，批准了该药物新的适应症。

　　其中，OAK研究纳入1225例接受过其他治疗的NSCLC患者，根据PD-L1状态、先前化疗方案数量以及组织学将其分层，之后随机进入Atezolizumab治疗（每三周1200mg）或多西他赛（每3周75mg/m2）治疗。850例患者数据的初步分析显示，不考虑PD-L1表达（包括＜1%＝情况，Atezolizumab治疗与多西他赛相比使患者的总生存延长约27%（13.8月vs9.6月）。

　　此外，在POPLAR试验中，287名铂类耐药晚期非小肺癌患者随机接受PD-L1抗体Tecentriq或者多西他赛治疗。结果显示ORR两组均为15%，Tecentriq组中出现一例完全缓解，其他均为部分缓解，但是对于中位生存期，Tecentriq组则明显更高（12.6月vs9.7月）。

　　两项研究的生存曲线：

　　OAK

　　POPLAR

　　六）未来治疗方案畅想

　　02年的ECOG1549研究，通过对比紫杉醇+顺铂，吉西他滨+顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在晚期非小细胞肺癌上的疗效，发现这4组治疗方案在PFS/ORR/OS指标上都不具显著性差异，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在晚期NSCLC化疗的一线治疗地位。

　　短短十余载，随着生物检测技术及药物研发的进步，长江后浪推前浪，化疗之后涌现了诸如分子靶向治疗和免疫治疗等方式。现今，以Keytruda为代表的免疫治疗的疗效在部分特定的患者中，已然超越了化疗药物的疗效，冲击非小肺癌一线治疗成功。Opdivo虽然首次冲击一线化疗失败，可是当年明星靶向药易瑞沙还差点遭遇美国FDA“退市”危机呢。未来的肺癌领域一线治疗会是怎样，不禁让人畅想着各种可能。

　　由于医疗环境水平的差异，随着全球各地区沟通交流的日渐增加，患者寻医问药的视野已经扩展到全球。在肿瘤治疗领域，世界各大药厂早就野心勃勃，摩拳擦掌，有时简单的数字可能忽悠到非专业的患友们。在花钱求治疗方案时，大家要谨记新的不一定是好的，贵的也不一定的是好的，我们要找到是应该是最适合自己的。

　　大家在考虑新药新疗法时，请务必咨询专业人士，与专业医生沟通全面分析，评估疗效、安全性及经济承受能力，有幸的是越来越多的药品给予我们更多的选择，但作为患者我们依然需要个性化，最有效的治疗方案。毕竟，生命只有一次，我们不是在买新款Iphone7，我们是在为自己的未来做尽可能有希望的打算。