瑞戈非尼还是TAS-102？晚期结肠癌患者该如何选择？

　　在TaniosBekaii-Saab,M.D.看来，近年来的研究进展已经彻底改变了转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗选择。TaniosBekaii-Saab是梅奥的内科学教授，他提到：“过去我们经常没有更多选择，现在，根据患RAS基因突变的状况，患者可以接受两线或三线的治疗选择。而现在，我们还可以有更多的选择，包括瑞戈非尼（regorafenib，Stivarga）和TAS-102（Lonsurf）。

　　关于TAS-102

　　美国FDA在2015年9月批准Lonsurf（TAS-102）用于既往接受过含氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康方案化疗进展，或RAS野生型患者接受过一种抗VEGF和抗EGFR抗体治疗后进展的转移性结直肠癌的治疗。

　　FDA的这项批准是基于一项3期RECOURSE试验，该试验结果显示，接受Lonsurf治疗的mCRC患者中位总体生存时间（OS）为7.1月，而安慰剂对照组（最佳支持治疗）患者为5.3月，中位无进展生存期为治疗组2.0月VS安慰剂组1.7月。

　　关于瑞戈非尼

　　美国FDA在2012年9月批准Stivarga（瑞戈非尼）用于mCRC患者的治疗。该项批准则是基于一项3期CORRECT试验，试验结果显示接受瑞戈非尼治疗的患者总体生存时间（OS）明显改善。

　　一项3期CONCUR试验进一步证实其在经治（曾经接受过治疗的）mCRC患者中，与安慰剂相比，能明显改善生存时间，结果显示接受瑞戈非尼治疗患者中位生存时间为8.8个月，对比安慰剂6.3个月，中位无进展生存时间分别为，瑞戈非尼组3.2个月VS安慰剂组1.7个月。

　　瑞戈非尼VSLonsurf

　　尽管有了临床试验的成功，关于瑞戈非尼和Lonsurf与mCRC患者的治疗，仍然存在很多问题。Bekaii-Saab在接下来的内容中对两个药物的机制及毒性进行了比较，同时也分享了他在两种药物最佳用药顺序方面的观点。

　　这两种药是完全不相同的药物。瑞戈非尼本质是一种生物多靶点激酶抑制剂（小分子靶向药物）。这种药有很多靶点，由于其多靶点特性，我们称之为“Dirtydrug（毒品）”

　　Lonsurf更像是传统的化疗药物（复合化疗药物）。与瑞戈非尼一样，其虽然是口服，但是确实是一种细胞毒性药物。这种药含有一些成分，即便是之前接受过5-FU治疗失效的患者对这个药物也可能有效。

　　关于两种药物的最佳使用顺序方面，是否有共识？

　　这两种药物是在非常相似的临床试验设计下进行的，但是他们并没有进行过头对头的比较（即直接在同一个临床试验对二者进行比较）。

　　瑞戈非尼在大型的研究中与安慰剂进行比较，显示其在各方面均优于安慰剂对照。Lonsurf也是在研究中与安慰剂进行比较，显示其在各疗效数据方面优于安慰剂。

　　我们目前没有指南（指导用药顺序）。但是我们从RESCOURSE研究获得了一些数据，这个研究中是Lonsurf对比安慰剂，试验中有约20%的患者已经接受过瑞戈非尼的治疗。这些接受过瑞戈非尼治疗的患者似乎与之前未接受过该药治疗的患者在治疗中反应相似。故此，我们能得知，如果你先使用瑞戈非尼，Lonsurf仍可保留其疗效。但不幸的是，我们没有瑞戈非尼相关的研究。

　　我们还有一些数据提示瑞戈非尼效果最佳的使用条件。在CONCUR研究中（这是一项亚洲mCRC人群的研究），其纳入的患者约有40%-50%的患者没有接受过抗VEGF（如安维汀）或抗EGFR（如爱必妥）等治疗。将这组临床数据与另外之前的瑞戈非尼的CORRECT研究相对比发现，瑞戈非尼与安慰剂对照的差距更大。这可能提示，如果瑞戈非尼能提前线一些，似乎获益会更大。而如果我们越晚应用瑞戈非尼，则获益就似乎越少。

　　关于Lonsurf，则有两点提示。一点是来自RECOURSE研究，该研究结果显示之前接受少于2线治疗的患者与之前重度治疗的患者相比并未表现更好。TARA研究与CONCUR研究一样，也是在亚洲人群进行的研究，该研究显示的结果也是与RECOURSE很相似。这可能意味着将Lonsurf提前，并不就会有更多额外的获益。

　　以上的数据都提示了用药的次序，患者如果肝功能状态良好，身体状态也很好的话，可能先使用瑞戈非尼会更好。而如果患者有骨髓造血功能问题、肝功能异常或是临界的身体状态（身体状态不佳）的情况，最好避免使用Lonsurf，因为这个药容易出现明显的白细胞降低副作用。

　　未来会不会计划对这两个药物进行头对头的临床试验呢？

　　我认为花钱对这两个药物进行头对头临床试验很不值得。所以药物的选择上更多的是临床的决策。两个药物似乎药效相似。我们当然希望患者有可能的话两种药都会用上，因为我们知道患者能够接受的治疗线数越多，他们的生存时间越长。

　　使用这两个药物有什么挑战？

　　这两个药物的毒性副作用很不一样。

　　瑞戈非尼最常见的副作用是手足综合征、疲乏及高血压。通常这些副作用发生在最初1-2周。使用瑞戈非尼期间，患者开始使用的第1个月需要每周门诊监测毒性副作用的情况。有时副作用非常严重，所以我们需要非常小心。特别是那些在这个阶段整体已经很疲乏的患者，因为患者已经经历了很多不同的治疗。所以监测很重要。具体的最佳用药剂量尚未确定，目前正有研究了解研究这方面的信息。我们应该会在次年获得研究结果，这样至少给医生也有一个指导。

　　关于Lonsurf，其毒性副作用则更多是血液系统相关，出现在用药的头1-2个月。这些毒性副作用出现相当快。也可能出现骨髓毒性副作用相关的中性粒细胞减少、贫血及血小板减少。还可能出现胃肠消化道毒性副作用，但是这些副作用会出现稍晚。

　　美国FDA在2015年9月批准Lonsurf（TAS-102）用于既往接受过含氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康方案化疗进展，或RAS野生型患者接受过一种抗VEGF和抗EGFR抗体治疗后进展的转移性结直肠癌的治疗。

　　此外，有很多对治疗缓解的患者，会长时间持续接受治疗。这些患者可能会发生累积的毒性副作用。