【史上最全梳理】乳腺癌的免疫药物

　　乳腺癌是我国发病率最高的癌症。据GLOBALCAN官方数据显示，中国乳腺癌女性的发病率为21.6/10万，死亡率位居癌症死亡原因的第6位。而且，我国乳腺癌的发病率还呈持续增长的趋势，增长速度是全球的2倍以上！

　　对于乳腺癌，预防是最重要的。但是不幸已患乳腺癌的朋友们来说，也不必气馁，现在有多种乳腺癌药物可以用于治疗，尤其是近年来的免疫治疗方法也给乳腺癌患者们带来了更多的希望，延长了很多患者的生命，其中以抗PD-1/PD-L1免疫疗法最为火热。

　　那么，就让我们来看一看已经有哪些乳腺癌免疫药物或者将来还会有哪些新的不错的免疫药物可以用于治疗呢？

　　1.Avelumab（Bavencio）

　　Avelumab是PD-L1抑制剂，可抑制肿瘤细胞的免疫检查点，从而使免疫细胞发挥抗肿瘤作用。

　　试验内容：一项开放臂的、国际多中心3期临床试验JAVELIN研究了PD-L1抑制剂Avelumab治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。研究共入组168例患者,其中58例为三阴性乳腺癌患者,72例为ER阳性/HER2阴性或PR阳性/HER2阴性患者,26例为HER2阳性患者。

　　疗效：结果显示,ORR为4.8%。而且，在8例有效患者中有5例（62.5%）是三阴性乳腺癌。在PD-L1表达阳性的患者中,有效率可以达到33.3%;而在PD-L1表达阴性的患者中,有效率则只有2.4%。另外,在5例三阴性乳腺癌有效的患者中,有4例（80%）是PD-L1阳性患者。

　　2.Atezolizumab（阿特珠单抗，Tecentriq）

　　Atezolizumab也是一种PD-L1抑制剂。2017年4月召开的AACR年会上，研究者披露，一项I期临床试验的数据显示，在Atezolizumab治疗的转移性三阴性乳腺癌患者中，对药物有应答的患者总生存期明显超过对药物没有应答的患者。

　　试验内容：这是迄今为止纳入接受过免疫治疗数量最多的转移性乳腺癌患者的研究（112位患者）。

　　疗效：结果发现，对Atezolizumab有应答和没有应答的患者之间有明显差异。1年之后，对Atezolizumab有应答的患者存活率为100%，而没有应答的患者仅为38%。而且，使用Atezolizumab的转移性三阴性乳腺癌患者的中位持续响应时间为21个月，显著长于接受其他治疗的同类患者。

　　研究者后来又招募了本次I期临床试验的扩展组。

　　试验内容：共115位可评估疗效的患者纳入研究，19位患者将Atezolizumab作为一线治疗，93位患者之前至少接受过两种治疗。入组时，患者肿瘤内的PD-L1免疫细胞蛋白表达均可评估。患者每3周注射一次Atezolizumab15或20mg/kg，或直接使用1200毫克的剂量。

　　疗效：结果发现，11位患者对治疗有应答，总体有效率为10%。在这11位患者中，1年和2年的总生存率均为100%；而在没有响应的患者中，1年和2年的总生存率分别为33%和11%。11位对免疫治疗有相应的患者，5位将Atezolizumab的治疗作为一线治疗，9位存在PD-L1的高表达（PD-L1≥5%）。在将Atezolizumab作为一线治疗的患者中，1年和2年总生存率分别为63%和47%；在以前接受过其他治疗方案的患者中，则分别为37%和18%。PD-L1高表达（PD-L1≥5%）患者的1年总生存率为45%，PD-L1低表达甚至无表达（PD-L1<5%）的患者则为37%。

　　安全性：只有11%的患者表现出Atezolizumab治疗相关的3-4级毒副作用，3%的患者因副作用而停止治疗。

　　综上，Atezolizumab治疗三阴性乳腺癌总体有效率虽然并不高，但一旦起效，其作用将会持续很长时间。

　　此外，针对Atezolizumab免疫治疗有效率不高的问题，研究者打算将这些免疫药物与其他药物联合起来进行治疗。Atezolizumab联合化疗药-白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌的一期临床试验结果显示，患者总体有效率为42%。

　　试验内容：入组32位患者，24位患者可以评价疗效，一线使用的患者有效率是67%，二线使用的患者有效率是25%，三线及其以上的患者有效率是29%，总体有效率是42%。最常见的副作用是白细胞减少(41%)。

　　基于以上试验在一线治疗患者中良好的疗效，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗三阴性乳腺癌的三期临床试验（IMpassion130）已经开始展开，全球招募350名初治的三阴性乳腺癌患者，临床试验编号：NCT02425891，让我们期待早日看到良好结果。

　　（3）Pembrolizumab（Keytruda，派姆单抗）

　　Pembrolizumab（Keytruda，派姆单抗）是一种PD-1抑制剂。其治疗ER+、HER2-、PD-L1+乳腺癌患者的效果显示，患者临床获益率可达20%。

　　试验内容：KEYNOTE-028研究旨在评估派姆单抗治疗ER+、HER2-、PD-L1+晚期乳腺癌患者的效果。试验纳入了25例ER+、HER2-的局部进展期或转移性乳腺癌患者,中位年龄53岁。患者每2周接受10mg/kg派姆单抗治疗,直到24个月,或者疾病进展,或者出现难以耐受的毒性。主要研究终点为ORR。

　　疗效：中位随访时间7.3个月,ORR为12%。中位缓解开始时间为8周(8.7~44.3周)。临床获益率(部分缓解+疾病稳定24周以上)为20%。

　　除此之外，派姆单抗还能对部分三阴性乳腺癌患者（ER-、PR-、Her2-的乳腺癌）产生持续应答。

　　试验内容：一项1期临床试验纳入了32名有PD-L1阳性的早期治疗后复发或进展的转移性三阴性乳腺癌患者。所有患者每2周通过静脉滴注接受10mg/kg的派姆单抗。每8周进行缓解评估。主要终点为安全性，耐受性和抗肿瘤活性。

　　疗效：中位随访时间为9.9个月（0.4-15.1个月）。在27例可以评估的患者中，总缓解率为18.5%（5例），其中1例为完全缓解（3.7％），4例为部分缓解（14.8％）。中位缓解时间尚未达到（15到40周以上）。中位PFS为1.9个月，6个月时的PFS为23.3％。

　　7例患者（25.9％）病情稳定，12例患者（44.4％）治疗期间发生疾病进展。3例患者（11.1％）由于首次扫描发现疾病进展或治疗相关不良事件而中断治疗。

　　在分析时，5例缓解的患者中有3例仍在接受治疗，这些患者已治疗了≥48周。分析时中止治疗的患者已经接受了40周的治疗。

　　安全性：18例患者（56.3％）发生了治疗相关的不良事件。最常见的是关节痛（18.8％），乏力（18.8％），肌痛（15.6％）和恶心（15.6％）。4例患者（12.5％）有3级不良反应事件，1位患者（3.1％）有4级不良反应事件，3例（9.4％）出现了严重的不良反应事件。一名患者因弥漫性血管内凝血死亡。

　　另外，派姆单抗联合化疗药Halaven（甲磺酸艾日布林）的临床试验结果证明，41%的患者肿瘤可以控制。艾日布林是一种从黑色软海绵中提取的具有化疗作用的人工合成化合物，可抑制癌细胞的生长。2010年11月，FDA批准艾日布林用于治疗伴有转移性乳腺癌的患者。

　　试验内容：研究一共招募89名三阴乳腺癌患者使用联合治疗方案：艾日布林的剂量是1.4mg/m2，第1天和第8天使用；派姆单抗是3周1次，每次200mg。

　　疗效：这些患者中，39名患者的效果可评估。对于没有使用过化疗药物的17名患者来说，有效率是41.2%；对于之前接受过1-2次系统治疗的22名患者来说，有效率是27.3%，包括一名患者肿瘤完全消失。总的有效率是33.3%，也就是说，1/3的患者用药之后肿瘤都会缩小；加之7.7%的患者疾病稳定超过6个月，所以，这种联合方案可以使41%的患者肿瘤得到控制。

　　安全性：2/3的患者会发生3-4级副作用，常见的包括中性粒细胞减少、乏力、恶心、外周神经病变和脱发等。

　　为了提高免疫治疗的有效性，需要找到更加精确的提示疗效的分子标记物。未来，免疫疗法还望通过精准治疗的手段惠及更多的乳腺癌患者，不断延长患者的生存期限，真正把癌症从不治之症逐渐转变为慢性疾病。