婴儿也能用的肿瘤药？精准靶向治疗结“新果”

　　2017年美国癌症学会ASCO大会上，一个名叫“LOXO-101”的新药成为了这届大会上的一匹黑马，吸引了众多参会者的目光。

　　多项数据显示，该药对很多实体瘤疗效都十分显著，很可能成为既Keytruda之后又一个“广谱抗癌药”，同时该药在儿童甚至婴儿患者中的成功应用，也充分展示了该药的实力。

　　那么，这个突然冒出来的光芒万丈的新药“LOXO-101”到底是何方神圣？它究竟有多厉害呢？

　　说来就是一个靶向药，神奇之处在于其“不看肿瘤类型，看突变”！

　　LOXO-101又叫larotrectinib，是一种靶向药，靶向药就如同一把枪，瞄准的是肿瘤的病变部位-异常的基因突变等，这里LOXO-101瞄准的就是TRK融合基因突变，包括TRKA、TRKB、TRKC，编码TRKs基因突变的NTRK基因能够和其他基因融合在一起，导致肿瘤在身体多个部位开始生长。TRK融合基因突变在多种肿瘤中都广泛存在，不管你是肺癌还是乳腺癌，抑或是胃癌等，都会有TRK融合基因突变的影子。而且，这个基因还老少通吃，从婴儿到老年人都“爱不释手”。

　　LOXO-101首次崭露头角是在2015年，治疗了一名TRK融合突变的患者。2016年，又接着进行了一项Ⅰ期临床试验，继续治疗了多名TRK融合突变患者，疗效都十分显著。基于这个，2016年7月13日，LOXO-101得到了FDA授予的突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性、不可手术切除或转移性实体瘤成人及儿童患者的治疗。这是LOXO-101获得的一大荣誉。

　　今年ASCO大会上，LOXO-101的早期数据又得到了公布。意料之中，一经公布，便立刻惊艳了四座。

　　让我们来详细看着这些让人兴奋的数据。

　　试验内容：在3项正在进行的I期（8名成人和12名儿童）、II期（35名成人）临床试验中，患者均为局部晚期或转移性实体瘤患者，且都携带有TRK融合突变（注意，这点非常重要，TRK融合突变就像LOXO-101大门的通行证，有了这个才能接受LOXO-101治疗，效果才可能会好）。研究的主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点是缓解持续时间（DOR）和安全性。数据截止到2017年1月31日。试验截止数据发布时，招募了12名年龄不到14岁的儿童患者，而且有6名患儿年龄甚至不到2岁！

　　有了著名“篮子”试验的支持及专门针对儿童实体瘤临床试验项目的保驾，才得以筛出这宝贵的55名患者接受治疗，而接下来发生的事情也让这些患者的癌症治疗获得了巨大的转机。

　　疗效：LOXO-101一共治疗了17种不同类型的肿瘤，它们是：唾液癌（12例）、肉瘤（5例），婴儿型纤维肉瘤（7例），肺癌（4例），甲状腺癌（5例），结肠癌（4例），黑色素瘤（4例）、胆管癌（2例）、胃肠道间质瘤（2例）、乳腺癌（1例）、阑尾癌（1例）、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤（1例）和胰腺癌（1例）。

　　▲17种不同的肿瘤类型

　　在可用于评估的50名患者中，LOXO-101在12种不同类型肿瘤中的总体缓解率为78%（95%CI：64%-89%），12%的患者肿瘤完全缓解CR（影像学上消失），至治疗6个月，91%的患者肿瘤得到控制（肿瘤不再生长或缩小甚至消失）。在儿童肿瘤患者中，除一位患儿肿瘤为SD（肿瘤缩小未达到30%），其余几乎所有患儿肿瘤都出现缩小甚至完全消失现象，其中有2例患儿达到了病理学上的完全缓解。

　　此外，在33名对LOXO-101有应答的患者中，有29名（88%）仍持续应答，其中3名患者在LOXO-101治疗后得以接受手术治疗。患者的中位缓解持续时间和中位无进展总生存期仍未达到。截止数据分析时，最长应答时间为23个月，8名患者应答时间超过了12个月，16名患者应答时间超过了6个月。

　　安全性：患者安全性和耐受性均良好。最常见的副作用为：乏力（30%）、头晕（28%）、恶心（28%）。5名（11%）患者因副作用需要减少剂量，但是没有患者因副作用而停止治疗。在控制肿瘤的基础上，还具有连儿童患者都能耐受的毒性副作用，真可谓——好药！

　　接下来，我们以肉瘤、肺癌、婴儿纤维肉瘤和乳腺癌为例，来直观地看一下LOXO-101疗效到底有多厉害。

　　注：这名42岁的女性肉瘤患者肿瘤已经转移到了肺部，在接受LOXO-101治疗2个周期后，大部分肿瘤都消失了，治疗第12个周期，肿瘤几乎完全消失！

　　注：这名非小细胞肺癌患者携带有SQSTM1-NTRK1突变，并且有肥厚性骨关节病，在LOXO-101治疗8个月后骨关节病得到了缓解。

　　注：这名婴儿纤维肉瘤儿童患者腿上长了一个巨大的肿瘤，在化疗无效后只能选择截肢手术，幸运的是她带有ETV6-NTRK3突变，在经过LOXO-101治疗3周后，肿瘤完全缓解，不用再做截肢手术，小女孩的腿保住了。

　　注：这名乳腺癌患者携带有ETV6-NTRK3突变，在LOXO-101治疗20天后肿瘤完全缓解。

　　LOXO-101看起来也是靶向药物，那耐药怎么办呢？

　　诚然，LOXO-101跟其他任何药物一样，也会产生耐药，目前在临床试验中有一些患者出现了耐药。

　　出现这种情况，不必害怕，二代TRK抑制剂就会来救场的。LOXO-101的良心研发企业LOXOOncology已经研制出TRK二代抑制剂LOXO-195，在临床试验发现，大部分耐药的患者，是因为TRK基因中出现G595R的突变，而新一代LOXO-195则很好解决了这个问题。这里也应该为二代测序给肿瘤治疗带来的巨大变革鼓掌，不仅让患者治疗更加个体化，肿瘤药物的个体化研发也得以快速跟进，更多患者可以从中受益。

　　下面这两位结肠癌和婴儿纤维肉瘤患者在LOXO-101耐药后接受LOXO-195治疗，肿瘤也获得了显著缓解。

　　此外，有家Ignyta的公司，也有一个药物——Entrectinib，这个药物是个泛靶点的靶向药物（针对全TRK、ROS1及ALK基因突变）。据2016年AACR会议上报道，在STARTRK-2的2期临床试验中，32例携带TRK、ROS1或ALK基因突变的患者，肿瘤缓解率为75%！患者的中位无进展生存时间为19.1个月，且这个药入脑效果好，对于中枢神经系统转移患者，缓解率可达63%。其中有3例携带NTRK1/2/3重排的患者（非小细胞肺癌，唾液腺乳腺样分泌癌及结肠癌）患者，全部患者的肿瘤缩小，缓解率100%，其中1位非小细胞肺癌患者的脑转移灶完全消失！又是一个不容小觑的药物，此药物也在计划招募更多的患者验证其临床疗效。或许未来会与LOXO-101相互作为耐药后的补充选择。

　　2017年5月Keytruda被FDA批准用于治疗高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者以后，成为世界上第一个广谱抗癌药，也就是说不管你是什么类型的癌症，只要有MSI-H/dMMR突变，都可以享受到keytruda带来的临床疗效。但即便如此，Keytruda在MSI-H的儿童或青少年以及颅内肿瘤患者的安全性及疗效仍未通过临床试验得以证实。

　　LOXO-101则不一样，首先是跨所有肿瘤类型，再者不分年龄段，婴儿患者都能获益并耐受药物副作用。

　　LOXO-101可能成为继Keytruda之后第二个广谱抗癌药吗？还是Entrectinib呢？就让时间来回答吧！只期待更多的此类好药能尽快获批上市！