BRAF V600E肺癌患者迎来了春天！

　　达拉菲尼和曲美替尼的获批，使得BRAFV600E成为继EGFR、ALK和ROS-1之后第4个在转移性NSCLC中推荐可主动检测的基因组生物标记物，这也是肺癌治疗的一个重要进步，对携带BRAF突变的肺癌患者来说则是一个大好的消息！

　　肺癌堪称世界上的头号“癌症杀手”，发病率和死亡率在男性中是第一位，在女性中是第二位。每年全世界约有1800万人被诊断为肺癌，死亡人数超过160万人，比乳腺癌、结肠癌和前列腺癌死亡人数的总和还要多。而且，肺癌的发病率和死亡率还在逐年上升。

　　随着精准医学和基因检测技术的发展，非小细胞肺癌的治疗更加个体化，不同基因突变的患者可以接受个体化的精准治疗，从而获得最佳治疗效果。尤其是针对不同突变基因的靶向治疗方法，让非小细胞肺癌患者在治疗上有了更多的选择。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）患者中常见的基因突变是VEGF、EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET等基因突变。那么，针对这些基因突变的靶向药物就有VEGF抑制剂、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂和BRAF抑制剂等。目前，FDA已批准了VEGF抑制剂（贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布）、EGFR抑制剂（一代：厄洛替尼、吉非替尼；二代：阿法替尼、三代：奥希替尼）、ALK抑制剂（一代：克唑替尼；二代：色瑞替尼、艾乐替尼）和ROS1抑制剂（克唑替尼）。

　　2017年6月22日，FDA批准了达拉菲尼和曲美替尼联合疗法，用于携带BRAFV600E突变的NSCLC患者的治疗。

　　BRAF突变在非小细胞肺癌中发生率约1%-3%，在肺腺癌中发生率约2%-4%，其中50%为BRAFV600E突变，BRAF突变在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。虽然该比例比较小，但是由于肺癌人群很庞大，这部分患者人数总的来说还是很多的。

　　BRAFV600E突变患者恶性程度很高，对标准化疗的反应与非突变患者相比较低，而且无进展生存期也较短（4.1个月vs8.9个月)，因此急需新的靶向治疗来救场。

　　达拉菲尼＋曲美替尼联合疗法是一种针对有BRAFV600E突变癌症患者的治疗方法。达拉菲尼和曲美替尼分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，适合治疗涉及这一通路的NSCLC、黑色素瘤等癌症。当两种药物同时使用时，抗击癌症的效果比单独使用其中一种要好。

　　既然该疗法靶向特定的基因突变，那么是否可以像易瑞沙、特罗凯一样，对携带BRAF突变的晚期非小细胞肺癌直接进行达拉非尼和曲美替尼一线治疗呢？

　　FDA批准该适应症所基于的临床试验对这一组合疗法的一线应用做了初探。首先，我们来了解一下一线治疗与二线治疗的临床疗效有什么差别。

　　试验内容：这是一项名为BRF113928的多中心、非随机、开放标签的Ⅱ期临床试验。试验共招募了93名携带BRAFV600E突变阳性的晚期NSCLC患者，其中36名患者之前未接受过系统性治疗，57名患者接受过至少1种以铂为基础的化疗后疾病进展。这93名患者均接受达拉菲尼（150mg口服，每天2次）联合曲美替尼（2mg口服，每天一次）治疗。试验还另外招募了78名既往接受过治疗的BRAFV600E突变患者接受达拉菲尼单药治疗作为对比。

　　推荐剂量为：达拉菲尼150mg口服，每日两次。约12小时后，口服曲美替尼2mg，每日一次。

　　疗效：在既往接受过治疗的患者中，达拉菲尼和曲美替尼联合治疗患者总体缓解率为63%，而达拉菲尼单药治疗总体缓解率只有27%，联合治疗提高缓解率达2倍之多！联合治疗患者中位缓解持续时间为12.6个月，而达拉菲尼单药治疗只有9.9个月。在未接受过治疗的患者中，达拉菲尼和曲美替尼联合治疗，患者总体缓解率为61%，中位缓解持续时间尚未达到，其中59%的患者反应持续时间超过了半年。具体疗效如下表所示。

　　安全性：最常见的副反应（≥20%）为发热、乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒颤、出血、咳嗽和呼吸困难。最常见的3到4级副反应为发热、乏力、呼吸困难、呕吐、皮疹、出血和腹泻。有18%的患者因为达拉菲尼和曲美替尼相关副反应而停止治疗。

　　这项临床试验初步提示了几点信息：

　　1.达拉菲尼+曲美替尼联合治疗明显优于单药治疗；

　　2.达拉菲尼+曲美替尼联合治疗无论一线还是二线都能获得同等的治疗缓解。

　　但是，目前仍然未知的问题是，这个联合疗法相对于一线的化疗，在安全性及疗效上到底孰优孰劣，仍需要直接的Ⅲ期临床试验进行证实。可以假设几种情况：

　　看来对于新诊断携带BRAF突变的非小细胞肺癌患者到底是选择靶向治疗作为一线治疗还是化疗作为一线治疗，要纠结一阵子了。

　　无论如何，达拉菲尼和曲美替尼的获批，使得BRAFV600E成为继EGFR、ALK和ROS-1之后第4个在转移性NSCLC中推荐可主动检测的基因组生物标记物，这也是肺癌治疗的一个重要进步，对携带BRAF突变的肺癌患者来说则是一个大好的消息！

　　随着进一步研究的深入，未来还会有更多针对肺癌其他少见基因突变的靶向药物疗效得到证实，并将造福一批又一批的肺癌患者，肺癌也会真正从以前所认为的“不治之症”逐渐变为可以治愈的慢性疾病！

　　达拉菲尼和曲美替尼联合疗法获欧盟批准，用于BRAF+V600E突变阳性NSCLC患者的治疗