安静的“黑马”——新型抗癌药IMMU-132

　　继诺华CAR-T疗法被FDA一致推荐上市，另一个药也可能在未来获批上市。这个药就是IMMU-132。

　　IMMU-132是一种抗体药物偶联物，全名叫做SacituzumabGovitecan，什么？没听懂？没听懂没关系，只要记住它的小名，IMMU-132就行了。

　　IMMU-132长相独特，和一般的靶向药、免疫药都不一样。靶向药和免疫药只是结合在肿瘤的某个部位，通过抑制这一部位的功能来发挥抗肿瘤作用。但是，IMMU-132技高一筹，它不仅能结合在肿瘤的特定部位，还带来了化疗药对肿瘤进行攻击。喏，这个药就长这个样子↓↓↓

　　图中蓝黄色的就是IMMU-132，红色为肿瘤细胞，深蓝色为正常细胞，此刻IMMU-132正结合在肿瘤细胞上对其发起攻击！但是，正常细胞不用担心，IMMU-132只会对“坏人”肿瘤细胞有攻击性，对正常细胞是“视而不见”的，所以副作用会比较小。

　　IMMU-132的构造是由两部分组成：“GPS”导航-hRS7和“炸弹”-SN38。hRS7通过GPS导航找到在多种肿瘤细胞表面过度表达的蛋白质-Trop-2后，就开始“入侵”肿瘤细胞，同时将“炸弹”-SN38带入肿瘤细胞内。SN38是抗癌药-伊立替康的代谢产物，进入细胞后，就可以在内部发挥攻击肿瘤的作用，将肿瘤君彻底剿灭！

　　目前已上市的抗体药物偶联物有两个，一个是针对HER2阳性乳腺癌的T-DM1（Trastuzumabemtansine，曲妥珠单抗耦联药物），另一个是针对CD30阳性淋巴瘤的SGN-35（Brentuximabvedotin，苯妥昔单抗抗体耦联药物），已经通过3期临床疗效获批上市，其次还有很多类似结构药物正在研发及临床试验阶段。

　　长话短说，让我们来看下在乳腺癌、肺癌、胃癌及胰腺癌等常见癌种上，IMMU-132的疗效如何。

　　1.乳腺癌

　　首先，IMMU-132对最难治的三阴性乳腺癌（TNBC）疗效最好，客观缓解率达30%。

　　IMMU-132治疗三阴性乳腺癌的试验发表在2017年7月1日的《临床肿瘤学杂志》上。这是一项单臂、多中心Ⅱ期临床试验，研究招募了69例转移性三阴性乳腺癌患者，这些患者接受过中位数为5种的先前疗法。

　　给药方案：患者在第1天和第8天接受10mg/kg的IMMU-132治疗，以21天为一个治疗周期。

　　疗效：结果发现，有21例患者疾病得到缓解，客观缓解率为30%。其中2例患者完全缓解（SD）（3%），19例患者部分缓解（PR）（28%），中位缓解持续时间为8.9个月，疾病稳定的患者有31例（45%），临床获益率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定时间≥6个月）为46%。中位无进展生存期（PFS）为6.0个月，中位总生存期（OS）为16.6个月。更重要的是，IMMU-132起效很快，中位反应时间只有1.9个月。

　　安全性：3级以上副反应包括中性粒细胞减少（39%），白细胞减少（16%），贫血（14%）、腹泻（13%）和发热性嗜中性球减少症（7%）。

　　下面以两名三阴性乳腺癌患者为例，来直观地看下IMMU-132的疗效。

　　注：Case1为一名48岁的TNBC患者，患者在接受IMMU-132治疗前已经接受过4线疗法，包括抗PD-L1疗法，但是最后仍出现了肺部和淋巴结转移。在用IMMU-132治疗后1.7个月，肿瘤部分缩小，治疗9个月肿瘤就缩小了54%，治疗14.4个月后肿瘤才出现进展。Case2为一名67岁的TNBC患者，患者在接受TNBC治疗前已经有脑转移，接受TNBC治疗后1个月肿瘤就缩小了41%，并且脑转移也消失了。

　　其实，早在2016年，FDA就已批准IMMU-132突破性疗法认定资格，用于治疗此前接受过二线以上治疗的转移性TNBC以及此前接受过三线及三线以上治疗的转移性TNBC。这个数据与此前ASCO报道的免疫治疗相比，在二线治疗的缓解率方面更加具有优势。

　　目前，IMMU-132治疗三阴性乳腺癌的Ⅲ期试验已经启动，该试验为一项多中心国际性开放标签的随机试验。计划入组328位接受过2线及以上化疗（含有紫杉类）后复发的/难治性、转移性三阴性乳腺癌患者。研究的主要终点为无进展生存期，次要终点包括总生存期、整体缓解率等。让我们一起期待！

　　2.小细胞肺癌

　　除了三阴性乳腺癌，小细胞肺癌也是一个难治的肿瘤。但是IMMU-132治疗对小细胞肺癌也“情有独钟”，高达60%的患者肿瘤会缩小。2013年，FDA曾授予IMMU-132治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。

　　IMMU-132治疗小细胞肺癌的疗效近期又在一项Ⅱ期临床试验中进行了验证。研究者共招募了53名晚期转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者，这些患者此前平均接受过2种疗法的治疗，其中包括含铂一线治疗，但之后都产生了抗性。

　　给药方案为：患者在第1天和第8天接受8或10mg/kg的IMMU-132治疗，以21天为一个治疗周期。

　　疗效：在50例可用于评估的患者中，60%的患者肿瘤缩小了。7例患者肿瘤缓解，客观缓解率为14%，21例患者疾病稳定，中位缓解持续时间为5.7个月，临床获益率为34%，中位无进展生存期为3.7个月，中位总生存期为7.5个月，其中有6例患者总生存期达到了12.7～25.4个月。

　　▲无进展生存期

　　▲总生存期

　　安全性：3级及3级以上副反应为嗜中性白血球减少症（34%）、乏力（13%）、和腹泻（9%）和贫血（6%）。

　　▲上图是小细胞肺癌患者经IMMU-132治疗后肿瘤出现了缩小

　　3.非小细胞肺癌

　　IMMU-132治疗非小细胞肺癌的疗效在一项单臂、多中心Ⅱ期临床试验中进行了证明。

　　研究者招募了54例转移性NSCLC患者，这些患者接受过平均3线的疗法，而且有一部分患者此前是接受了PD-1等免疫药物治疗后发生进展。

　　给药方案：患者在第1天和第8天接受8或10mg/kgIMMU-132治疗，以21天为一个治疗周期。

　　疗效：在出现缓解的患者中，67%的患者表现出CT测量的肿瘤缩小。47例患者可用于评估，患者客观缓解率为19%；中位持续缓解时间为6个月；临床获益率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定≥4月）为43%。意向治疗患者的客观缓解率为17%（9例），开始响应的中位时间为3.8月，中位无进展生存期为5.2个月，中位总生存期为9.5个月。

　　▲柱子向上（数字为正）代表肿瘤增大，柱子向下（数字为负）代表肿瘤缩小。从图中可以看到，大部分患者的肿瘤都有缩小。

　　安全性：3级及3级以上不良反应包括中性粒细胞减少症（28%），腹泻（7%），恶心（7%），乏力（6%）和中性粒细胞减少性发热（4%）。

　　以上试验说明，IMMU-132治疗转移性非小细胞肺癌重度治疗后患者，患者耐受性良好且响应持久，有望作为多线治疗，甚至免疫治疗进展后非小细胞肺癌患者的治疗方案。

　　下面也通过一个病例直观地看下，IMMU-132治疗非小细胞肺癌的疗效。

　　▲一个74岁的NSCLC男性患者在经IMMU-132治疗2个月后，肿瘤出现了缩小了，两个纵膈淋巴结缩小了50%

　　4.胃肠道（GI）肿瘤（胃癌、胰腺癌）

　　IMMU-132治疗胃肠道肿瘤的疗效在一项II期临床试验中进行了证明。

　　研究者招募了68例难治性、复发性、转移性GI肿瘤患者。

　　给药方案：患者在第1天和第8天接受8-10mg/kg的IMMU-132治疗，以21天为一个治疗周期。

　　疗效：在29例结直肠癌患者中，1例患者部分缓解，14例患者疾病稳定，无进展生存期为3.9个月，总生存期为18个月。在15例胰腺癌患者中，8例患者疾病稳定，患者无进展生存期为1.9个月，总生存期为4.5个月。在17例可用于评估的食道癌患者中，2例患者部分缓解，8例患者疾病稳定，中位无进展生存期为4.1个月，总生存期尚未达到。在5例胃癌患者中，3例患者疾病稳定。

　　安全性：嗜中性白血球减少症是主要的剂量限制性毒性反应，其他还有脱发、乏力、腹泻、恶心和呕吐，但是大部分都是1到2级副反应，除了嗜中性白血球减少症是3到4级副反应。总体来说，患者副作用是可控的。

　　其实，早在2014年6月，FDA就已授予IMMU-132治疗胰腺癌的孤儿药资格。

　　FDA的那次批准是基于一项有13例既往接受过1-5种疗法的胰腺癌患者参与的临床试验，患者接受IMMU-132治疗后，无进展生存期达到了12.7周（范围4.3-21.4周），而接受化疗的对照组患者预计平均无进展生存期只有8周（范围4-36周）。

　　下图为IMMU-132治疗多种肿瘤的疾病控制率。

　　从图中可以看出，IMMU-132在治疗多种实体瘤上疗效还是不错的，不久的将来可能会成为又一个获FDA批准的良药。

　　未来IMMU-132还将在更多肿瘤中进行试验，比如：尿路上皮癌等。同时，这个药虽然是靶向药物，但是前期临床试验并未要求进行trop-2抗原表达检测或基因检测，因为大部分肿瘤都呈现Trop-2的高表达状态，是否表达率越高缓解率越高，或者高表达患者是否可用于初始治疗中，尚有待更多的临床试验来回答。

　　此外，与近年来最火的免疫治疗相结合也可能成为IMMU-132以后的一个发展方向。肿瘤治愈之路的仍旧长路漫漫，但是科学家和研究者们正在通过不断的努力，以及多方面的尝试，让肿瘤逐渐得到长期控制，甚至可以让部分患者先行“治愈”。梦想还是要有的，或许实现了呢？