路在何方——三阴乳腺癌免疫治疗策略

　　近日，默克公司宣布，其旗下免疫药物Keytruda（Pembrolizumab）在治疗头颈部癌的一项3期临床试验（KEYNOTE-040）中未能达到预期终点，即单药Pembrolizumab治疗与标准化疗相比，未能提升患者的总生存时间。这也算是继Nivolumab去年在非小细胞肺癌一线治疗失败后的另一失败的大型3期临床试验了。

　　但是，即使药物的临床试验本是如此，也阻拦不了研究者们继续该药物在其他疾病上的尝试，或者精准挖掘最有可能从药物中获益的患者。就像乳腺癌的免疫治疗，三阴性乳腺癌（TNBC）因其预后差，缺少有效药物，不断有很多药物测试在三阴性乳腺癌患者上的疗效。

　　但是，三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌中有大量的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这些淋巴细胞表面PD-L1的表达量很高，这或许提示了PD-1/PD-L1抑制剂可能在这类乳腺癌中有广阔的应用前景，而用免疫疗法治疗三阴性乳腺癌的临床试验也开展有一段时间了。

　　在路上，是对目前药物研发状态的简洁描述，一定要加一个定语的话，那就是在奔向光明的分叉路上。

　　尽管很早就有免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌的治疗，但是一直以来都存在缓解率偏低的问题，每100位患者中，接受免疫治疗后出现肿瘤明显缓解的患者不到20位。但值得注意的是，患者如果出现肿瘤缩小，缓解持续的时间往往会比传统的治疗要长。

　　所以，研究者们正在努力解决以下几个关于免疫治疗三阴性乳腺癌的几个问题：

　　1.免疫治疗适用于三阴性乳腺癌的几线治疗？（需要考虑药物用于新诊断的、还是传统治疗耐药的，还是其他情况下的TNBC）

　　2.未来用药是联合用药还是单药治疗？

　　3.早期乳腺癌可以接受免疫治疗吗？

　　1.关于单药免疫疗法在不同线三阴性乳腺癌患者中的应用

　　目前在三阴性乳腺癌中有较多临床数据的是PD-L1抑制剂Tecentriq（Atezolizumab）以及PD-1抑制剂Keytruda（Pembrolizumab），这些药物单药治疗转移性TNBC显示有一定的肿瘤缓解率及持续的缓解效果。

　　Tecentriq（Atezolizumab）

　　▲Tecentriq（Atezolizumab）

　　在2017年美国癌症研究协会（AmericanAssociationforCancerResearch）年会上，研究者公布了一项Tecentriq单药治疗转移性TNBC的1期小范围临床试验结果。其中包括新诊断和已经接受过治疗后进展的晚期三阴性乳腺癌患者。Tecentriq一线治疗新诊断的19名TNBC患者，患者客观缓解率（ORR）为26%。而Tecentriq二线治疗之前接受过一次系统治疗的28名TNBC患者，患者ORR为4%。Tecentriq三线及以上治疗65名TNBC患者，患者ORR为8%。所有患者ORR为10%，出现缓解的患者平均缓解持续时间为21.1个月，这对于只能获取9-12个月持续缓解时间的常规治疗而言，是个非常不错的效果。

　　而这项研究也是目前乳腺癌免疫治疗随访时间最长的一项研究，接受Tecentriq一线治疗的患者，1年及2年整体生存率分别为63%及47%，而作为2线及2线以上治疗的患者，1年及2年的整体生存率则分别为37%及18%。

　　这种在不同线治疗中显示不同的治疗效果，在传统治疗中也是比较常见的现象。

　　Keytruda（Pembrolizumab）

　　▲Keytruda（Pembrolizumab）

　　Keytruda在这方面也做了研究，该试验为一项2期临床试验（KEYNOTE-086），分为A、B两组，其中A组170名患者，为接受过多次系统治疗后进展的患者，A组中60%的患者PD-L1表达阳性；B组有52名患者，之前没有接受过系统治疗，B组中患者全部为PD-L1表达阳性。所有患者接受Keytruda单药治疗，剂量为200mg，每3周1次。

　　结果：在A组患者中，客观缓解率为4.7%，只有8位患者肿瘤缩小，其中1位患者（0.6%）肿瘤完全消失。PD-L1表达似乎与缓解率没有相关性，PD-L1阳性患者缓解率为4.8%，PD-L1阴性患者缓解率为4.7%。

　　而在将Keytruda作为一线治疗的B组患者中，有12名患者（23%）肿瘤明显缩小，其中4名患者肿瘤完全消失。患者3个月到6个月无进展生存率分别为41%及28%，平均无进展生存时间为2.1月。

　　毋庸置疑的是，三阴性乳腺癌是比较特殊的一类疾病，如果患者将免疫作为二线及后线治疗，需要仔细衡量可能出现的获益和付出的代价。

　　2.化疗联合免疫治疗

　　如上数据显示，单药免疫治疗对于三阴性乳腺癌有一定的疗效，尤其是一线治疗方面，但是缓解率较低，怎么提高缓解率呢？

　　既然传统化疗已是标准化疗方式，免疫治疗又有相对比较可控的副作用，两者联合是否会出现1+1＞2的效果呢？

　　免疫治疗联合化疗在其他肿瘤已经不是什么新鲜事，Keytruda已获FDA批准联合化疗用于晚期非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗，也就是说初次诊断为非鳞癌的非小细胞肺癌患者如果没有其他靶向药可以选择的话，可以考虑化疗联合免疫治疗。

　　那么化疗联合免疫治疗在三阴性乳腺癌中是否也有同样的疗效呢？

　　接下来的几个临床试验对这个问题进行了回答。

　　Keytruda（Pembrolizumab）

　　在一项IB/II期研究中，采用Keytruda联合艾日布林（Eribulin,Halaven）治疗晚期转移性三阴性乳腺癌。其中一半患者之前没有接受过化疗，这些患者中有43.6%为PD-L1阳性表达。结果显示，在中期分析中，39位患者中有13位患者肿瘤明显缩小（33.3%），其中1位患者肿瘤完全消失，另外还有12位患者肿瘤大小稳定超过8周，3位患者肿瘤大小稳定超过24周。

　　目前还有一项正在进行的3期临床试验（KEYNOTE-355），研究的是Keytruda联合常规化疗一线治疗局部晚期、无法手术或晚期转移性三阴性乳腺癌。该临床试验拟招募858名TNBC患者。

　　Tecentriq（Atezolizumab）

　　有一项Ib期临床试验研究了Tencentriq联合白蛋白结合型紫杉醇（Abranxane）治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，所有24位可评估的患者中，有10位患者肿瘤缓解（ORR42%，CR为3%）。一线治疗的13位患者，客观缓解率为46%，完全缓解率为3%。

　　基于以上研究，目前还有一项大型3期临床试验（IMpassion），拟招募900例未接受治疗的三阴性乳腺癌患者，对比Tecentriq联合白蛋白结合紫杉醇和单药白蛋白结合紫杉醇治疗的疗效和安全性。

　　3.早期乳腺癌新辅助免疫治疗

　　除了针对晚期转移性三阴性乳腺癌以外，免疫治疗目前也在尝试是否能用于早期乳腺癌的术前辅助化疗。

　　有一项2期临床试验（I-SPY2）招募了249名浸润性乳腺癌患者，其中180名患者接受紫杉醇单药治疗，另外69名患者接受紫杉醇联合Keytruda治疗，两组患者之后都继续接受多柔比星联合环磷酰胺治疗，治疗周期为4个周期。试验分为两组：HR+、HER2-乳腺癌患者和TNBC患者。

　　结果显示，在HR+HER2-患者中，联合免疫治疗组患者肿瘤完全缓解率明显优于紫杉醇单药组（联合免疫新辅助组34.2%VS13.6%单药紫杉醇组）。TNBC患者也具有同样的肿瘤完全缓解优势（联合免疫新辅助组62.4%VS22.3%单药紫杉醇组）。

　　▲晚期三阴性乳腺癌不同免疫治疗方案客观缓解率差异

　　三阴性乳腺癌的新药物及新方案的研究仍在继续进行，诸如IMMU-132等新药也在准备为最后的上市冲刺。相信不久的未来，三阴性乳腺癌患者也会迎来新药选择的春天