肿瘤微环境中的树突状细胞

　　摘要：树突状细胞（DC）是目前所知的机体内功能最强大的抗原呈递细胞（APC），具有强大的抗原摄取和处理能力，很多学者认为，基于树突状细胞的肿瘤疫苗可能是人类彻底战胜肿瘤的希望。但是在病理条件下，DC的功能受到严重的抑制。肿瘤微环境中存在很多抑制性细胞因子可以作用于树突状细胞，导致其功能异常，从而使肿瘤细胞逃脱机体免疫系统的监视。

　　关键词：树突状细胞；肿瘤微环境；细胞因子

　　树突状细胞是机体内功能最强大的抗原呈递细胞[1]，具有强大的抗原摄取和处理能力，能够向初始呈递肿瘤抗原，刺激抗原特异的细胞毒性T淋巴细胞增殖（CTL），利用固有免疫细胞（如NK细胞）的细胞毒活性，引发针对肿瘤细胞的特异性免疫应答[2]。研究者将DC负载肿瘤抗原，制成肿瘤疫苗，并过继回输至荷瘤宿主体内，这些DC能够诱导针对肿瘤的特异性免疫应答[3-5]。但是，从目前的临床试验结果来看，该疗法的治疗效率还不尽人意，还有诸多问题需要解决[5-6]，尤其是肿瘤患者体内微环境的改善。研究表明，肿瘤微环境中存在很多与DC功能相关的细胞因子，它们表达的改变会影响DC的功能。本文就目前肿瘤微环境下DC的功能变化进行综述。

　　1树突状细胞概述

　　DC是目前所知的机体内功能最强大的APC[1]，它是由多种形态、表型和功能不完全相同的细胞组成的一个细胞体系。DC起源于骨髓CD34+造血干细胞。CD34+造血干细胞首先分化为不同的DC前体（pDC），然后离开骨髓，通过血液或淋巴液进入淋巴组织或非淋巴组织，并继续分化为未成熟DC（imDC）。imDC不断识别、捕捉外界抗原，并被激活为成熟DC（mDC），同时迁移到淋巴结。在淋巴结内，mDC可有效地诱导T细胞产生特异性免疫应答[7]。有研究表明：免疫耐受可由成熟的，处于静息状态的DC引起，而完全被激活的DC能引起免疫反应[2]。

　　2肿瘤微环境下的树突状细胞

　　基于DC的肿瘤疫苗被人们应用于白血病[8]、前列腺癌[9]、胶质瘤[10]、肠癌[11]、肺癌[12]、胰腺癌[13]、卵巢癌[14]和肝癌[15]等肿瘤的临床试验治疗。很多学者认为，基于树突状细胞的肿瘤疫苗可能是人类彻底战胜肿瘤的希望。但是在病理条件下，DC的功能受到严重的抑制[16]。肿瘤细胞中含有许多能够被宿主免疫系统所识别的抗原，但是在许多肿瘤组织中肿瘤细胞并不被免疫系统识别，不能有效产生免疫应答，对于肿瘤治疗来说，DC是诱导和维持抗肿瘤免疫应答的关键因素。

　　作者还通过讨论[17-32]：

　　异常树突状细胞的分化和活化

　　肿瘤宿主中的成熟DC

　　肿瘤宿主中的未成熟DC

　　肿瘤微环境中重要的细胞因子

　　详细的解释阐述了肿瘤微环境下的树突状细胞

　　3树突状细胞异常分化通路

　　具有酪氨酸激酶活性和以信号转导和转录活化因子（STAT）为底物的非受体型蛋白酪氨酸激酶（JAK）家族，JAK家族是不同信号转导路径的关键环节，这些路径活跃于细胞存活、增殖、分化和凋亡等功能活动中。在大多数肿瘤中发现了STAT3的连续活化，肿瘤细胞STAT3的连续活化抑制肿瘤产生，如肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素β（IFN-β）和CC趋化因子配体5（CCL5）等炎性介导因子，从而引起免疫抑制[33]。在体外，存在STAT3连续活化的肿瘤细胞条件培养基，可抑制DC的功能成熟。

　　核转录因子κB（NF-κB）的活化可以由来自于细胞表面多种不同的刺激所诱导，NF-κB对DC分化是必需的[34]。青藤碱、己酮可可碱均可通过NF-κB途径抑制单核细胞来源的DC分化[35]。STAT3和NF-κB间有可能存在一种直接联系，STAT3可以结合NF-κB的p65亚单位，并抑制NF-κB的活性[34]。丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）也是DC生存和成熟的重要参与者，它参与许多细胞因子的释放和免疫细胞功能[36]。与其他MAPK蛋白通路相比，p38MAPK对上游刺激起着重要作用，阻断p38MAPK通路会抑制DC成熟[37]。

　　综上所述，若肿瘤特异的免疫应答受到了抑制，最终将导致肿瘤逃脱免疫系统的控制。这些机制提示，改善肿瘤患者体内微环境因素的各种免疫抑制因素可能会改善肿瘤的治疗，也可能会有助于基于DC的肿瘤疫苗的临床应用。

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