肿瘤免疫治疗新进展及面临挑战

　　摘要：肿瘤免疫治疗很早就被提出，也成为继肿瘤传统治疗方法（化学治疗、手术治疗及放射治疗）之后的第四种肿瘤治疗方式。这种方法的出现曾给肿瘤患者带来希望，但免疫治疗的进展并不突出。近几年，随着肿瘤学与免疫学的发展，免疫治疗逐渐发挥更加重要的作用，同时免疫学也拓展了人们对肿瘤的新视野，使得以前以肿瘤细胞为中心的观点发展为对肿瘤生物学行为复杂的、整体的认知。肿瘤免疫治疗方法主要有以T细胞为主的治疗、肿瘤疫苗治疗及以抗体为主的治疗。本文主要介绍肿瘤免疫治疗新进展以及面临的挑战。

　　关键词：免疫治疗；肿瘤疫苗；CAPRI；CART；CTLA-4；PD-1

　　近几年恶性肿瘤的发生率逐年升高，探索新的治疗方式非常必要。由于免疫学及分子生物学方面技术的发展，其在肿瘤免疫治疗领域取得了快速进展，并且这种治疗方法被2013年科学杂志评为前十大突破之一。事实上，肿瘤免疫治疗始于100多年前，当时Coley[1]发现应用链球菌和金黄色葡萄球菌毒素能够控制某些肿瘤的生长，后来将这种毒素称为Coley毒素[2]。在此之后，免疫治疗方面又有一些新的发现，如可以增加抗肿瘤活性的细胞因子：干扰素（INF-γ）、白介素-2（IL-2），另外淋巴因子诱导的杀伤细胞（LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），也迅速在临床中应用。进入21世纪，新的免疫治疗技术得以发展，各种新技术发挥积极作用。

　　尽管已经发展了多种肿瘤免疫治疗的方法，效果仍不能令人们满意，这是由于肿瘤进展过程中会有多种抵抗机制，包括局部的免疫抑制、产生的免疫耐受以及T淋巴细胞相关信号的系统性功能失调[3-6]。所有这些都要求拓展新的肿瘤免疫治疗方法，如寻找新的以免疫为基础的细胞靶点以及免疫通路中特定位点的抑制剂，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体以及程序性死亡分子1（PD-1）抗体。这些新的发现给癌症患者带来了新的希望，但是在肿瘤免疫治疗方面仍有很多的挑战及提升的空间。

　　1　肿瘤免疫治疗的进展

　　肿瘤疫苗

　　疫苗是一种能刺激机体免疫系统产生抗特异性靶物质的免疫反应物质。经典的疫苗起源于抗感染免疫，正是由于这方面获得成功，肿瘤疫苗的研发引起关注。肿瘤疫苗是通过激发患者自身免疫系统来达到清除或控制肿瘤生长的一种治疗方法，而激活的自身免疫系统是以肿瘤细胞或肿瘤抗原，包括肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）为基础的。起初，肿瘤疫苗以肿瘤细胞为整体进行研发，随着技术的成熟，肿瘤疫苗发展成仅针对肿瘤系统一部分的亚单位疫苗，于是出现了各种形式的肿瘤疫苗：肿瘤细胞疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗及抗原疫苗[7-8]。

　　过继性免疫治疗

　　免疫细胞过继治疗是指通过回输体外培养扩增的有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤治疗方法。此种治疗方法的优点表现为：免疫细胞在体外处理，可绕过患者体内免疫障碍；免疫细胞的活化及效应往往需要一些细胞因子介导，通过生物技术产生多种细胞因子使体外大量扩增抗肿瘤免疫细胞成为可能；免疫细胞体外活化扩增可避免一些生物制剂在体内大量应用带来的不良反应。过继治疗中已经应用的几种免疫细胞包括：淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞因子活化的杀伤细胞（CIK）、巨噬细胞激活杀伤细胞（MAK）等。

　　抗体治疗

　　肿瘤细胞可以利用多种机制来逃避人体的免疫监视。在有效的抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号调节T细胞反应，这些抑制信号即为免疫检查点。在生理情况下，一方面维持对自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反应的过度激活对组织造成的损伤。肿瘤细胞可以通过免疫检查点，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，免疫检查点的抑制剂成为抑制几种类型癌症的新方法。如：CTLA-4与PD-1的免疫抑制作用。

　　2　肿瘤免疫治疗面临的一些挑战

　　肿瘤疫苗方面

　　首先，尽管已经确定的肿瘤相关抗原有很多种，但是较弱的免疫原性阻碍了它们在肿瘤免疫治疗方面的发展。因此为了弥补免疫原性弱的不足，在肿瘤疫苗中应用免疫佐剂来增加免疫反应。然而，由于肿瘤抗原的复杂性，使得设计一种安全的、有潜在可能性成功的免疫佐剂并非易事。如对于作为免疫佐剂的铝制剂来说，尽管它们有较好的耐受性，但是神经毒性及变应原性限制了它的应用。另外一个存在的问题就是疫苗的安全性，从安全性的前景来考虑，有效的新一代的肿瘤疫苗应该寻找一种全新的设计方式。

　　过继性免疫治疗方面

　　在上文中已提到关于CAPRI免疫细胞疗法的各种优点，但是也要注意到它的不足。CAPRI的疗效仅仅对一些乳腺癌及非小细胞肺癌患者得到展现，而对于其他肿瘤细胞的杀伤作用只是在体外实验中得以证实。因此，CAPRI疗法需进行更多的临床试验来证明它效用性的普遍性。除此之外，CAPRI细胞的制备是一个复杂的过程，是一种昂贵的治疗方式。也正是因为如此，这种方法仅仅在慕尼黑的免疫治疗研究所及中国的七所大学医院得以应用，面对这种情况，未来的研发中，应注重降低成本，扩大应用。而CAR-T细胞虽在临床的应用越来越多，也取得了一定的临床效果和突破，但也有其不良反应，在临床应用的首要问题是脱靶效应，导致针对正常组织的自身免疫反应。另外，CAR-T技术是在T细胞中插入一段外源DNA片段，理论上说其结构已被破坏，存在一定的致瘤风险。

　　抗体治疗方面

　　肿瘤具有高度的异质性，这不仅表现在不同的肿瘤之间，也表现在不同的患者甚至相同的肿瘤之间。在肿瘤免疫治疗中应用抗体治疗面临的一个特殊挑战就是确定以某种机制为基础的肿瘤生物标志物，并以此来确定这种应用抗体治疗的候选靶分子，一旦确定了一种特定的标志物，我们就有机会研发出针对标志物的特定抗体，从而获得满意的疗效。

　　3　展望

　　尽管肿瘤免疫治疗显示出强大的优越性，考虑到肿瘤高度异质性及仍不能被完全理解的肿瘤免疫逃逸的复杂机制，依然有许多困难亟需我们解决，而在肿瘤患者中发展个体化治疗及多种治疗方法联合治疗是一个不错的选择。在一些类型的肿瘤病例中，免疫治疗联合化疗或放疗已经确定可以提高治疗效果。另一方面，既然在肿瘤免疫治疗道路上有如此多的挑战，我们考虑到另外一种选择，即肿瘤免疫预防。肿瘤免疫预防有阻止肿瘤发展到免疫耐受阶段的潜在可能性，也可以起到抑制微小残余癌灶复发作用的可能。我们有理由相信，在癌症治疗方面，肿瘤免疫治疗及免疫预防领域有广阔的前景。

　　参考文献：

　　[1]ColeyWB.Thetreatmentofmalignanttumorsbyrepeatedinoculationsoferysipelas.Withareportoftenoriginalcases[J].ClinOrthopRelatRes,1991,262:3-11.

　　[2]WiemannB,StarnesCO.Coley’stoxins,tumornecrosisfactorandcancerresearch:ahistoricalperspective[J].PharmacolTher,1994,64(3):529-564.

[3]TopalianSL,WeinerGJ,PardollDM.Cancerimmunotherapycomesofage[J].JClinOncol,2011,29(36):4828-4836.

[4]MellmanI,CoukosG,DranoffG.Cancerimmunotherapycomesofage[J].Nature,2011,480(7378):480-489.

[5]DrakeCG,JaffeeE,PardollDM.Mechanismsofimmuneevasionbytumors[J].AdvImmunol,2006(90):51-81.

　　[6]MizoguchiH,O’SheaJJ,LongoDL,etal.AlterationsinsignaltransductionmoleculesinTlymphocytesfromtumorbearingmice[J].Science,1992,258(5089):1795-1798.

　　[7]RosenbergSA,YangJC,RestifoNP.Cancerimmunotherapy:movingbeyondcurrentvaccines[J].NatMed,2004,10(9):909-915.

　　[8]MohebtashM,MadanRA,GulleyJL,etal.Therapeuticprostatecancervaccines:areviewofthelatestdevelopments[J].CurrOpinInvestigDrugs,2008,9(12):1296-1301.