局部晚期和转移性胃癌药物治疗新进展

　　摘要：局部晚期和转移性胃癌的治疗模式发生了巨大改变，从单一的手术切除模式转化为以化疗和手术结合的综合治疗。局部晚期和转移性胃癌在药物治疗进展方面发展迅速，从单纯化疗逐步转变为靶向药物治疗，多项传统或最新治疗方案均显示了药物治疗的不可或缺性。

　　胃癌是常见的恶性肿瘤，在世界范围内，其发病率居恶性肿瘤的第四位[1]，我国每年新发病例数居世界首位[2]。胃癌术后复发和转移是胃癌患者死亡的主要原因，我国胃癌患者术后5年生存率约40%。近十年，胃癌的治疗模式发生了显著的改变，晚期转移性胃癌从单纯化疗走向分子靶向药物治疗时代。

　　01　胃癌围手术期的药物治疗

　　MAGIC试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大规模随机临床试验[3]，该研究结果显示单纯手术组患者的5年生存率为23%，围手术期化疗组患者的5年生存率达到了36%，围手术期化疗组较单纯手术组的5年复发风险降低了34%（P＜0.001）。随后，多中心Ⅲ期临床试验（FFCD试验）[4]的研究结果表明围手术期化疗是可切除胃癌患者的首选治疗方法。多中心Ⅲ期临床试验（EORTC40954试验）[5]纳入了Ⅱ～Ⅲ期胃或胃-食管结合处局部晚期腺癌患者144例，入组患者按1∶1比例被随机分入新辅助化疗组和单纯手术组。术前化疗采用2周期PLF方案（顺铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶），所有患者未行术后辅助化疗。结果表明，新辅助化疗组的R0切除率（81.9%）高于单纯手术组的R0切除率（66.7%）。经过4.4年的中位随访后，并未发现两组的复发风险差异（P=0.20）或生存差异（P=0.47），这可能是由入组病例数量不够或未行术后辅助化疗导致。

　　在2015年ASCO年会上，一项关于新辅助化疗用于局部晚期下段食管腺癌或食管-胃结合部癌的Ⅲ期随机对照研究（OEO5研究）[6]将897例患者按1∶1随机分组，分别以2周期CF方案（顺铂+5-FU）和4周期ECX方案（表柔比星+顺铂+卡培他滨）化疗后进行二野淋巴结清扫术。结果发现，ECX方案不良反应较大，但术后并发症发生率未见增加，两组的R0切除率分别为60%和66%，ECX组的无病生存时间（DFS）较CF组略有延长（HR=0.88），但两种方案的OS差异无统计学意义（P=0.3017）。

　　另一项来自德国的局部晚期可切除胃/食管-胃结合部癌围手术期化疗的Ⅱ/Ⅲ期研究（AIOFLOT4）[7]预计入组714例患者，随机将患者分为FLOT组（5-FU+奥沙利铂+多西他赛、q14天，术前、术后各4周期）和ECF/ECX组（表阿霉素+顺铂+5-FU/卡培他滨，q21天，术前、术后各3周期）。Ⅱ期阶段数据分析结果表明157例患者病理完全缓解率（pCR）和部分缓解率（SR）分别为29.5%和15.2%（P=0.036），对于可切除胃癌或胃食管腺癌患者，FLOT方案的pCR显著高于ECF/ECX方案。Ⅲ期研究的结果将揭示pCR的改善是否可转化为生存获益。

　　一项靶向联合围手术期化疗的随机、开放Ⅱ期研究[8]将171例局部进展期胃或食管-胃结合部癌患者分为ECX（表柔比星50mg/m2，d1；顺铂60mg/m2，d1；卡培他滨625mg/m2，bid，d1～d21；q21天）联合帕尼单抗组（9mg/kgd1，q21天）和单独ECX化疗组，术前、术后各3周期。结果显示，两组局部有效率（pT3/T4降期率）分别为75%和68%，围手术期使用ECX治疗局部进展期胃食管腺癌加用帕尼单抗未能显著降低患者的降期率（P=0.24），也未能显著改善患者的无进展生存时间（PFS）（HR=1.21；95%CI：0.78～1.89）和总生存期（OS）（HR=1.30；95%CI：0.79～2.13）。

　　02　胃癌靶向治疗的进展

　　作者在此处列举了几种主要的胃癌靶向治疗方法：

　　HER2阳性胃癌的靶向治疗

　　抗血管生成的靶向治疗

　　MET阳性胃癌的靶向治疗

　　多靶点的靶向治疗和免疫治疗

　　并着重的叙述了抗血管生成的靶向治疗和MET阳性胃癌的靶向治疗，并在文中的结尾总结道：

　　晚期转移性胃癌HER2基因的高表达与扩增已成为曲妥珠单抗治疗此类胃癌人群的疗效预测指标；针对VEGFR靶点的新药阿帕替尼和雷莫芦单抗均在治疗晚期胃癌的Ⅲ期随机对比、二线治疗的临床研究中显示出了确切的治疗效果，另外抗PD-L1单抗和多激酶抑制剂药物也显示出较好的疗效。晚期转移性胃癌的分子靶向药物治疗进一步得到肯定。

　　参考文献

　　［1］KamangarF,DoresGM,AndersonWF.Patternsofcancerincidence,mortality,andprevalenceacrossfivecontinents:definingprioritiestoreducecancerdisparitiesindifferentgeographicregionsoftheworld[J].JClinOncol,2006,24(14):2137-2150.

　　［2］WorldHealthOrganization.GLOBOCAN2012:Estimatedcancerincidence,mortalityandprevalenceworldwidein2012[DB/OL]http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=stomach.

　　［3］CunninghamD,AllumWH,StenningSP,etal.Perioperativechemotherapyversussurgeryaloneforresectablegastroesophagealcancer[J].NEnglJMed,2006,355(1):11-20.

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　　［6］AldersonD,LangleyRE,NankivellMG,etal.Neoadjuvantchemotherapyforresectableoesophagealandjunctionaladenocarcinoma:resultsfromtheUKMedicalResearchCouncilrandomisedOEO5trial(ISRCTN01852072)[J].JClinOncol,2015,33(15Suppl):4002.

　　［7］PauligkC,TannapfelA,MeilerJ,etal.Pathologicalresponsetoneoadjuvant5-FU,oxaliplatin,anddocetaxel(FLOT)versusepirubicin,cisplatin,and5-FU(ECF)inpatientswithlocallyadvanced,resectablegastric/esophagogastricjunction(EGJ)cancer:DatafromthephaseIIpartoftheFLOT4phaseIIIstudyoftheAIO[J].JClin

　　Oncol,2015,33(15Suppl):4016.

　　［8］MoehlerMH,LordickF,MihaljevicAL,etal.TheroleofpanitumumabincombinationwithECXinperioperativechemotherapyofunselectedpatientswithlocallyadvancedgastroesophagealadenocarcinomas:RandomizedphaseIIstudyoftheGermanCancerSociety[J].JClinOncol,2015,33(15Suppl):4040.