鼻咽癌复发的治疗现状及进展

　　鼻咽癌复发的治疗一直是临床工作中的难点及挑战。采用传统的手段治疗肿瘤局部控制率和总生存率较低，甚至会造成严重的治疗相关的晚期不良反应。但近年来随着治疗技术及策略的改进，如放疗技术的精进，内镜和经口机械人切除术的开展，以及第三代化疗药物及免疫与靶向治疗的应用，为鼻咽癌复发患者的治疗带来了希望。这些新的方法治疗复发性鼻咽癌有其不同的特点及适应证。目前已有部分患者通过这些现代的治疗手段获得了治愈。

　　关键词：鼻咽癌复发；早期诊断；治疗方式

　　鼻咽癌因其生物学行为的高度侵袭性及解剖部位的特殊性，尽管对放疗与化疗敏感，但原发性鼻咽癌的治疗领域却很狭窄[1]。目前，随着放疗技术的进步和化疗方案的不断完善，原发性鼻咽癌的治疗取得了长足的进步，目前患者的5年生存率为80%[2-3]。然而，仍有8.6%～23.7%[4]的患者在5年内出现鼻咽及颈部淋巴结的复发，需要再次治疗。复发患者再次治疗的耐受性差，且治疗困难。采用常规的手术及二维放疗技术治疗效果较差（5年生存率28%）[5]，晚期不良反应的发生率较高（45%）[5]。但是，随着放疗技术的精进和手术方式的改进，复发性鼻咽癌患者的局部控制率和生存率有所提高，治疗相关的并发症也显著减少。

　　1　鼻咽癌复发的早期诊断

　　鼻咽癌中有65%～85%的患者在首程治疗后的3年内出现复发[4]。Lee等[6]的统计显示，鼻咽癌患者的平均复发间期为1.9年。故首程治疗后密切随访，对早期发现鼻咽癌的复发至关重要。活检病理仍是诊断鼻咽癌复发的“金标准”，鼻咽镜的检查在鼻咽癌的复发诊断中亦有重要的参考价值。Wang等[7]报道窄带成像内镜可以提高复发性鼻咽癌的诊断率（敏感度为97.1%，特异度为93.3%，准确性为94.9%），但是内镜难以发现黏膜下及更深在部位的复发病灶，在这种情况下需要进行CT、MRI或18FDG-PET/CT检查。与CT或MRI相比，18FDG-PET/CT可以较好地显示肿瘤的代谢活性。Yen等[8]的研究表明，18FDG-PET/CT较MRI在各方面均有优势，对鼻咽癌局部复发诊断的敏感度分别为100%和62%，特异度分别为93%和44%，同时18FDG-PET/CT可提供全身的代谢信息，有效评价有无远处转移，且较常规的胸片、腹部超声、骨扫描的敏感性更高。另外，血清中的EBV-DNA的定量检测也有可能成为鼻咽癌筛查、监测及复发的一个指标。Lin等[9]发现血中EBV-DNA浓度高的患者更易于复发，相反，在放疗结束后一周EBV-DNA阴性的患者预后更好。然而，Wei等[10]发现有1/3局部复发的患者，其血清中未检测到EBV-DNA。故检测血清中EBV-DNA的浓度对预测鼻咽癌复发的价值有待进一步论证。

　　2　鼻咽癌复发的特点及预后

　　临床病理特点

　　鼻咽癌复发的患者中，单独局部复发和单独区域复发的占70%，同时存在局部和区域复发的患者占25%[12]。复发性鼻咽癌患者最常见的症状有鼻出血和头痛，两种症状的比例各占37.9%、31.1%；复发部位主要在颅底（54.4%）、茎突周围间隙（43.3%）和颈动脉鞘区域（31.3%）[13]。模式以放射野内的复发为主[14,15]。以男性为多见，男女复发比例为（4～6）∶1，而在原发性鼻咽癌中，男女发病比例则为（2～3）∶1[16-17,5]。

　　复发性鼻咽癌的病理类型中角化型和分化型的比例上升。Luo等[17]比较了2370例复发性鼻咽癌患者中有局部复发的240例的患者病理类型，结果显示角化型肿瘤所占的比例由原发中的2.3%上升到10.0%，分化型所占的比例由原发中的8.7%上升到18.7%。由于病理类型的改变及首程治疗后造成的组织纤维化及局部血运障碍，使得复发性肿瘤较原发性肿瘤对放疗的敏感性差

　　预后因素

　　一般因素：包括性别与年龄。目前在复发性鼻咽癌患者中，性别的差异对预后无明显影响，但年龄却是一个重要因素，老年患者的预后通常差。Chua等[18]的研究表明，45岁以上的患者局部无复发生存率及5年总生存率均低于45岁以下的患者（33%vs58%；29%vs67%）。

　　复发肿瘤的T分期与瘤体大小：复发肿瘤的T分期是最主要的预后影响因素。Lee等[19]进行的一项前瞻性研究中，rT3期患者的5年局部控制率及总生存率远远低于rT1期（11%，4%vs35%，27%）。患者复发时瘤体的大小是另外一个独立的预后因素。Han等[20]报告的一组239例经调强放射放疗（IMRT）治疗的患者中，瘤体＞38cm3的患者5年整体生存率小于瘤体＜38cm3的患者（30.1%vs55.9%，P＜0.001）。

　　复发间期与组织分型：大量的研究发现[3，5-6]，首次治疗后复发间期短的患者预后较差，复发间期的长短可能涉及不同的复发机制。WHO制定的复发性鼻咽癌的组织分型也是一个重要的预后因素。Hwang等[5]的研究发现，WHO分期为Ⅲ期的患者，5年局部无进展生存率及实际生存率均优于WHO分期为Ⅰ期或Ⅱ期的患者。

　　3　治疗手段

　　一旦确诊为鼻咽癌复发，应充分地评估患者的预后因素，并制定个体化的治疗方案，可提高患者的局部缓解率。有研究表明[21]，在一组200例有单独复发病灶的患者中，采取放疗及手术治疗的患者预后明显优于采取化疗和支持治疗的患者。Chua等[22]建议的预后评价系统包括：年龄、复发或残存病变、复发肿瘤的分期、瘤体大小、已进行的治疗手段，可据此给患者制定更为个体化的治疗方案。

　　作者在此综述了几种治疗方案，包括：手术、再程放疗（常规外照射、三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗与分次立体定向放疗、近距离放疗、同步放化疗）、化疗、生物靶向与免疫治疗的现状.

　　4　结论及展望

　　综上所述，鼻咽癌复发的治疗手段多种多样，每种治疗手段都有其各自的特点及优势。每种治疗手段适合的患者及每例患者适合的治疗方案是未来研究的核心问题。相信随着一系列设计合理的临床随机对照试验的开展，将能够强有力地解决这些问题。另外，随着复发性鼻咽癌放射抵抗分子机制的揭露，将有助于研究者们更好地认识疾病，制订更加优化的治疗方案。

　　参考文献

　　［1］LeeAW,FeeWEJr,NgWT,etal.Nasopharyngealcarcinoma:salvageoflocalrecurrence[J].OralOncol,2012,48(9):768-774.

　　［2］SuSF,HanF,ZhaoC,etal.Treatmentoutcomesfordifferentsubgroupsofnasopharyngealcarcinomapatientstreatedwithintensity-modulatedradiationtherapy[J].ChinJCancer,2011,30(8):565-573.

　　［3］LeeAW,FooW,LawSC,etal.Totalbiologicaleffectonlatereactivetissuesfollowingreirradiationforrecurrentnasopharyngealcarcinoma[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2000,46(4):865-872.

　　［4］卢泰祥,韩非,李嘉欣.复发鼻咽癌临床研究进展[J].中国癌症杂志,2008,18(9):661-665.

　　［5］HwangJM,FuKK,PhillipsTL.Resultsandprognosticfactorsintheretreatmentoflocallyrecurrentnasopharyngealcarcinoma[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,

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　　［6］LeeAWM,FooW,LawSC,etal.Recurrentnasopharyngealcarcinoma:thepuzzlesoflonglatency[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1999,44(1):149-156.

　　［7］WangWH,LinYC,ChenWC,etal.Detectionofmucosalrecurrentnasopharyngealcarcinomasafterradiotherapywithnarrow-bandimagingendoscopy[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2012,83(4):1213-1219.

　　［8］YenRF,HungRL,PanMH,etal.18-fluoro-2-deoxyglucosepositronemissiontomographyindetectingresidual/recurrentnasopharyngealcarcinomasandcomparisonwithmagneticresonanceimaging[J].Cancer,2003,98

　　(2):283-287.

　　［9］LinJC,WangWY,ChenKY,etal.QuantificationofplasmaEpstein-Barrvirusdnainpatientswithadvancednasopharyngealcarcinoma[J].NEnglJMed,2004,350

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　　［10］WeiWI,YuenAP,NgRW,etal.Quantitativeanalysisofplasmacell-freeEpstein-BarrvirusDNAinnasopharyngealcarcinomaaftersalvagenasopharyngectomy:aprospectivestudy[J].HeadNeck,2004,26(10):878-883.