胃癌的药物治疗大全

　　胃癌的确切病因不十分明确，但以下因素与发病有关：

　　1.1地域环境及饮食生活因素

　　胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显增高。

　　长期食用熏烤、盐腌食品的人群中胃远端癌发病率高，与食品中亚硝酸盐、真菌毒素、多环芳烃化合物等致癌物或前致癌物含量高有关；食物中缺乏新鲜蔬菜与水果与发病也有一定关系。吸烟者的胃癌发病风险较不吸烟者高50%。

　　1.2幽门螺杆菌（HP）感染

　　HP感染也是引发胃癌的主要因素之一。我国胃癌高发区成人HP感染率在60%以上，高于低发区（13%~30%）。

　　幽门螺杆菌能促使硝酸盐转化成亚硝酸盐及亚硝胺而致癌；HP感染引起胃粘膜慢性炎症加上环境致病因素加速粘膜上皮细胞的过度增殖，导致畸变致癌；幽门螺杆菌的毒性产物CagA、VacA可能具有促癌作用，胃癌患者中抗CagA抗体检出率较一般人群明显增高。

　　1.3癌前病变

　　癌前病变是指一些使胃癌发病危险性增高的良性胃疾病和病理改变。

　　易发生胃癌的胃疾病包括胃息肉、慢性萎缩性胃炎及胃部分切除后的残胃，这些病变都可能伴有不同程度的慢性炎症过程、胃粘膜肠上皮化生或非典型增生，时间长久有可能转变为癌。

　　胃息肉可分为炎性息肉、增生性息肉和腺瘤，前两者恶变可能性很小，胃腺瘤的癌变率在10%~20%左右，直径超过2cm时癌变机会加大。

　　1.4遗传和基因

　　遗传与分子生物学研究表明，胃癌患者有血缘关系的亲属其胃癌发病率较对照组高4倍。

　　许多证据表明胃癌的发生与抑癌基因P53、APC、DCC杂合性丢失和突变有关。分子生物学研究显示胃癌组织中癌基因c-met、K-ras有明显扩增和过度表达；而胃癌的侵袭性和转移则与CD44υ基因的异常表达密切相关。

　　临床病理分期

　　国际抗癌联盟1987年公布的胃癌TNM分期法，分期的病理依据主要是肿瘤浸润深度、淋巴结以及远处转移情况。

　　以T代表原发肿瘤浸润胃壁的深度。T1：肿瘤侵及粘膜或粘膜下层；T2：肿瘤浸润至肌层或浆膜下；T3：肿瘤穿透浆膜层；T4：肿瘤直接侵及邻近结构或器官，如侵及食管、胰腺等。

　　N表示局部淋巴结的转移情况。N0：无淋巴结转移；N1：距原发灶边缘3cm以内的淋巴结转移；N2：距原发灶边缘3cm以外的淋巴结转移。

　　M则代表肿瘤远处转移的情况。M0：无远处转移；M1：有远处转移。

　　表1中Ⅳ期胃癌包括如下几种情况：N3淋巴结有转移、肝有转移（H1）、腹膜有转移（P1）、腹腔脱落细胞检查阳性（CY1）和其他远隔转移（M1）。

　　如原发肿瘤局限于粘膜层而未侵及粘膜固有层者为原位癌，以Tis表示，当肿瘤为TisN0M0时即为原位癌，也称0期。

　　由于诊断技术的进步，已有可能在术前对肿瘤浸润、转移等情况作出判断，进行临床分期，以CTNM表示。术后的病理分期以PTNM表示。

　　诊断

　　通过X线钡餐检查和纤维胃镜加活组织检查，诊断胃癌已不再困难。由于早期胃癌无特异性症状，患者的就诊率低，加上缺乏有效便利的普查筛选手段，目前国内早期胃癌占胃癌住院患者的比例还不到10%。

　　为提高早期胃癌诊断率，对有胃癌家族史或原有胃病史的人群定期检查。对40岁以上有上消化道症状而无胆道疾病者；原因不明的消化道慢性失血者；短期内体重明显减轻，食欲不振者应作胃的相关检查，以防漏诊胃癌。目前临床上用于诊断胃癌的检查主要有以下四种。

　　3.1X线钡餐检查

　　数字化X线胃肠造影技术的应用，使得影像分辨率和清晰度大为提高，目前仍为诊断胃癌的常用方法。常采用气钡双重造影，通过粘膜相和充盈相的观察作出诊断。早期胃癌的主要改变为粘膜相异常，进展期胃癌的形态与胃癌大体分型基本一致。

　　3.2纤维胃镜检查

　　直接观察胃粘膜病变的部位和范围，并可获取病变组织作病理学检查，是诊断胃癌的最有效方法，为提高诊断率，对可疑病变组织活检不应少于4处。

　　内镜下刚果红、美蓝活体染色技术，可显著提高小胃癌和微小胃癌的检出率。采用带超声探头的纤维胃镜，对病变区域进行超声探测成像，有助于了解肿瘤浸润深度以及周围脏器和淋巴结有无侵犯和转移。

　　3.3腹部超声

　　在胃癌诊断中，腹部超声主要用于观察胃的邻近脏器（特别是肝、胰）受浸润及淋巴结转移的情况。

　　3.4螺旋CT与正电子发射成像检查

　　多排螺旋CT扫描结合三维立体重建和模拟内腔镜技术，是一种新型无创检查手段，有助于胃癌的诊断和术前临床分期。利用胃癌组织对于氟－2－脱氧－D-葡萄糖（FDG）的亲和性，采用正电子发射成像技术（PET）可以判断淋巴结与远处转移病灶情况，准确性较高。

　　治疗

　　4.1药物治疗

　　随着胃癌药物治疗、化疗逐步成为主要治疗手段，主要用于根治性手术的术前、术中和术后，延长生存期。晚期胃癌患者采用适量化疗，能减缓肿瘤的发展速度，改善症状，有一定的近期效果。

　　4.1.1适应证

　　早期胃癌根治术后原则上不必辅助化疗，有下列情况者应行辅助化疗：病理类型恶性程度高；癌灶面积>5cm2；多发癌灶；年龄<40岁。

　　进展期胃癌根治术后、姑息手术后、根治术后复发者需要化疗。施行化疗的胃癌患者应当有明确病理诊断，一般情况良好，心、肝、肾与造血功能正常，无严重合并症。

　　4.1.2给药方法

　　常用的胃癌化疗给药途径有口服给药、静脉、腹膜腔给药、动脉插管区域灌注给药等。

　　常用的口服化疗药有替加氟、优福定、氟铁龙等。常用的静脉化疗药有氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉素、依托泊苷、甲酰四氢叶酸钙等。

　　（1）替加氟是一种前体药物，在体内肝脏中先被代谢为5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶转化的活性产物与7YMS基因编码的胸甘酸合成酶及5，10-亚甲基四氧叶酸形成复合物，阻碍DNA与RNA的合成。

　　目前，替加氟主要用于胃癌、结直肠癌等的治疗。临床上的数据已经显示，替加氟对许多实体瘤的治疗都有明显的效果，与临床上重要的抗癌药物5-氟尿嘧啶相比，替加氟吸收好，安全有效，毒副作用小。

　　（2）优福定是替加氟与尿嘧啶的复合制剂（1∶4），在体内逐渐转变为氟尿嘧啶，而起干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成的作用。

　　（3）氟铁龙是5-氟尿嘧啶的前体药，其结构与胸腺嘧啶核苷和尿嘧啶核苷相似，氟铁龙在PyNPase的作用下转化为5-氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用，主要应用于腺癌和胃肠道及肝癌的化疗。

　　（4）氟尿嘧啶是尿嘧啶第5位上的氢被氟取代的衍生物，在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸，从而抑制DNA的合成。

　　此外，氟尿嘧啶在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。

　　氟尿嘧啶口服吸收不规则，需静脉给药，吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高，主要在肝代谢灭活，半衰期为10~20min。

　　（5）丝裂霉素的化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分DNA链断裂，属于细胞周期非特异性药物。

　　（6）顺铂为二价铂同一个氯原子和两个氨基结合成的金属配合物。进入体内后，先将所含氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能，属于细胞周期特异性药物。

　　（7）阿霉素为蒽环类抗生素，能嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止rRNA合成，也能阻止DNA复制，属于细胞周期特异性药物。

　　（8）依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，其作用机制主要为抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，从而干扰DNA结构和功能，但其不良反应（骨髓抑制，消化道反应等）较多且严重，限制了药物的临床应用。

　　（9）甲酰四氢叶酸钙是核酸合成的重要辅酶，与5-氟尿嘧啶联合应用后，外源甲酰四氢叶酸钙可使三联复合物结合牢固，胸苷酸合成酶抑制作用增强，从而增加了甲酰四氢叶酸钙的抗肿瘤作用。

　　为提高化疗效果、减轻化疗的毒副反应，常选用多种化疗药联合应用。临床上较为常用的化疗方案：

　　（1）FAM方案：氟尿嘧啶600mg/m2静脉滴注，第1、2、5、6周用药；阿霉素30mg/m2，静脉推注，第1、5周用药；丝裂霉素10mg/m2，静脉推注，第1周用药。6周为一疗程。

　　（2）MF方案：丝裂霉素8~10mg/m2，静脉注射，第一天用药；5-氟尿嘧啶每日500~700mg/m2静脉滴注，连续5d。1个月为一疗程。

　　（3）ELP方案：叶酸钙200mg/m2，__先静脉注射，第1~3天；5-氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注，第1~3天；依托泊苷120mg/m2，静脉滴注，第1~3天。每3~4周期为一疗程。

　　近年来紫杉醇、草酸铂、拓扑酶抑制剂、希罗达等新的化疗药物用于胃癌，单药有效率约20%左右，联合用药可提高化疗效果。

　　4.1.3晚期胃癌的药物治疗

　　TomaselloG等研究了晚期胃癌中序贯化疗的作用。未经治疗的患者接受4周期TCFdd（多西他赛70mg/m2d1，顺铂60mg/m2d1，亚叶酸钙100mg/m2d1~2，氟尿嘧啶400mg/m2d1~2，氟尿嘧啶600mg/m2d1~2）后，再接受4周期的COFFI（奥沙利铂85mg/m2d1，伊立替康140mg/m2d1，亚叶酸钙200mg/m2d1，氟尿嘧啶400mg/m2d1，氟尿嘧啶2400mg/m2d1），该方案总缓解率为60%，中位至疾病进展时间为12.1个月。

　　晚期胃癌患者化疗方案的优化是提高生活质量和改善预后的重要保证，针对以上各项临床药物试验的研究数据结果，我们很有必要从中汲取经验与教训。

　　药物之间的联合作用对患者的生存率是否存在价值，化疗方案对于晚期胃癌进展是否存在推动或阻断作用，各类型的药物如铂类、细胞毒性药物等的远（近期）毒副作用与晚期患者的生存质量有无影响等都有望成为我们进一步研究的方向。

　　在科研设计上，可采用多学科综合治疗的方法，发散思维，提取最佳方案，避免走弯路。

　　4.2手术治疗

　　原则为整块切除包括癌灶和可能受浸润胃壁在内的胃的部分或全部，按临床分期标准整块清除胃周围的淋巴结，重建消化道。

　　（1）胃切除范围：胃壁的切线必须距肿瘤边缘5cm以上；十二指肠侧或食管侧的切线应距离幽门或贲门3~4cm。

　　（2）清除胃周淋巴结：淋巴结清除范围以D表示，N表示胃周淋巴结站别。第一站淋巴结未全部清除者为D0，第一站淋巴结全部清除为D1；第二站淋巴结完全清除称为D2，依次D3。

　　胃癌手术的根治度分为A、B、C三级。A级：D>N，手术切除的淋巴结站别，超越已有转移的淋巴结站别；切缘1cm内无癌细胞浸润。B级：D=N，或切缘1cm内有癌细胞累及，也属根治性手术。C级：仅切除原发灶和部分转移灶，尚有肿瘤残余，为非根治性手术。

　　（3）手术方式：根据肿瘤部位、进展程度以及临床分期来确定。早期胃癌由于病变局限较少淋巴结转移，施行D2以下的胃切除术就可获得治愈性切除，可行腹腔镜或开腹胃部分切除术。

　　对<1cm的非溃疡凹陷型胃癌，直径<2cm的隆起型粘膜癌，可在内镜下行胃粘膜切除术。

　　预后

　　胃癌的预后与胃癌的病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗措施有关。早期胃癌远比进展期胃癌预后要好。

　　根据大宗报告，施行规范治疗Ⅰ期胃癌的5年生存率为82%~95%，Ⅱ期为55%，Ⅲ期为15%~30%，而Ⅳ期仅2%。胃肿瘤体积小、未侵及浆膜、无淋巴结转移，可行根治性手术者预后较好。

　　贲门癌与胃上1/3的近端胃癌比胃体及胃远端癌的预后要差。当前，我国早期胃癌诊断率很低，影响预后。提高早期诊断率将显著改善胃癌的5年生存率。